维生素D、调节性T细胞与自身免疫性甲状腺疾病的研究进展

疫反应为发病机制的器官特异性自身免疫性疾病，和桥本甲状 腺炎(HT)同属于自身免疫性甲状腺疾病(AITD)0近年来AITD

的发病率有增加趋势⑴，对AITD自身免疫发病机制的相关基

础和临床研究也不断增多。研究显示，在机体骨钙代谢和细胞

生长、分化中起重要作用的维生素D,可在多种自身免疫性疾病 中起抑制自身免疫反应的作用⑵。不仅如此，调节性T细胞

(Treg)也被证实在调节机体免疫系统对自身抗原的免疫应答

中起重要作用⑷o维生素D与Treg之间又存在密切联系，共同 参与GD的发病⑷。本文对维生素D和(或)Tregs在AITD发病

中作用的研究进展进行综述。一、维生素D与AITD维生素D是一种脂溶性维生素,25轻维生素D[25(OH)D]

是其循环形式,1,25二轻维生素D[ 1,25( 0H)；D]是其活性形 式,在机体骨钙代谢和细胞生长、分化中发挥重要作用⑶。近

年来研究发现，维生素D缺乏还参与其他多种疾病的发生和 发展，如肿瘤、心血管疾病和自身免疫性疾病等⑷o研究显示，

GD和HT患者存在严重的维生素D缺乏网，对GD患者而言，

当其血清1,25(OH)2D水平越低时，GD复发的可能性就越 大⑼。白桂荣等皿发现促甲状腺激素(TSH)、甲状腺微粒体抗 体(TMAb)及甲状腺球蛋白抗体(TGAb)水平与HT患者血清

25(OH)D水平呈显著负相关。不仅如此，研究表明机体中维

生素D水平还与患者性别有关，如女性患者相比男性而言，其

体内TGAb和甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)水平更高，而

25(OH)D水平更低⑴)。女性新诊断GD患者血清25(OH)D

水平明显降低，维生素D缺乏与甲状腺体积增大直接相关31。1,25(OH)2D对免疫应答的后果之一是刺激先天免疫和抑

制适应性免疫”〕。研究发现免疫系统的大多数细胞中存在维

生素D受体(VDR)的表达Z,包括巨噬细胞、树突状细胞

(APC)、T淋巴细胞、B淋巴细胞等,VDR与之结合，能够抑制这

些免疫细胞触发自身免疫反应破坏甲状腺细胞的作用。动物

实验研究结果显示,维生素D缺乏的小鼠表现出更为持久和明 显的甲状腺功能亢进症，这可能与维生素D缺乏导致脾脏B淋

巴细胞减少、干扰素(IFN)-y对有丝原的反应性降低及 记忆性T细胞反应性减弱有关\":。此外.研究还发现免疫

细胞也可以表达1-a轻化酶，促进25(OH)D转化为有活性的D0I： 10.3969/j. issn. 1001-9057.2019.05.023

作者单位:300400天津市北辰医院内分泌科

1 .25(OH)2D,这些可能是维生素D在组织中发挥免疫调节作

用「\"\"1的重要来源。多数研究结果已证实了 VDR基因多态性与AITD相关。

如Yasuda等\"研究表明毒性弥漫性甲状腺肿患者促甲状腺受

体抗体(TRAb)滴度水平与1,25(OH)2D呈负相关，提示低水 平1,25(OH)2D可能通过该机制使TRAb生成增加，参与了毒

性弥漫性甲状腺肿患者发生、发展及转归。澳大利亚有学者研 究发现维生素D缺乏与GD甲亢患者发生眼病呈显著正相

关⑴：。Ahmad等对我国地区GD易感性与VDR基因 多态性之间的关联进行了研究，结果表明维生素D受体基因

(VDR)单核昔酸多态性位点FokI(VDR-FokI T/C)多态性可能

与GD发病有关,可能作为预测GD发病的遗传标记。在临床防治作用方面，维生素D可用于桥本甲状腺炎患者 的辅助治疗炒；，还有研究表明与两药单独使用相比，联合应用维

生素D与低剂量环抱菌素A和1,25(OH)2D后A1TD发生率明 显下降.患者病情明显减轻，血清TGAb和TMAb水平明显降低,

且使用剂量小、不良反应轻〔盯o而a-轻维生素D3 [ la-( OH)D3]

与甲疏咪哩联合治疗GD后患者血清甲状腺激素水平下降更明 显,提示维生素D及其类似物对于AITD有一定的预防和治

疗作用，其可能作为联合治疗AITD的理想治疗方案。二、Tregs 与 AITDTregs属于CD3 + CD4 + T淋巴细胞家族，根据细胞表面分子

表达的不同进一步分为CD4+CD25 + FoxP3 *天然/结构性调节

性T细胞(nTregs)、诱导性/适应性CD4+ CD25 * FoxP3 +调节性

T细胞(iTregs)、外周调节性T细胞(pTregs)、Trl型Tregs[依赖

白细胞介素(IL)-IOJ、分泌TGF-p的Th3型调节性T细胞、表达

潜在型相关肽(LAP)的CD*调节性T细胞(CD\" LAP+ Treg)和

CD\"调节性T细胞.其免疫性特征各不相同皿)。其中通过

Foxp3的作用，幼稚T细胞成为Tregs细胞.对维持外周免疫耐

受、预防自身免疫性疾病以及抑制慢性炎症性疾病发挥重要 作用\"：。研究报道Tregs细胞的数量在AITD中正常、增加或减

少：\"：,如Li等皿研究显示，在HT和GD中存在Tregs表达 减少和(或)功能缺陷，尽管也有研究并未在AITD患者中发现

明显的Tregs缺乏。这些差异可能与采取针对Tregs的不同标 记有关，不同的发病阶段和治疗策略也会影响Tregs的表达网。 此外,不同的Tregs亚群在AITD患者也存在差异。胸腺来源的

Tregs(tTregs)和pTregs均具有在炎症的甲状腺组织积聚的特

性，但在AITD患者的外周血中数量不定3 .但是它们的免疫

• 360 •临床内科杂志 2019 年 5 月第 36 卷第 5 期 J Clin Intem Med,May 2019, Vol. 36,No. 5抑制功能异常二24）。研究发现CD4 * CD69 * Treg细胞在AITD患 者外周血和甲状腺组织中均升高，但其免疫抑制功能缺陷，同时 发现 CIM+ CD69+ NKG2D* 和 CM* CD69+ IL-10* NKG2D* 细胞

在 AITD均升高,CE4 * CD69 + IL-10+ 和 CDT CD69+ IL-10+ NKG2D * 淋巴细胞与GD疾病活动性相关,这些细胞主要在有格雷夫斯

眼病（GO）的GD患者、病情更严重及长病程患者中增加，推测 是细胞功能缺陷通过细胞数量增加来代偿所致。目前一致性的结论为在GD和HT不同发病阶段Tregs的 抑制功能存在缺陷。鉴于Tregs在A1TD的缺陷，理论上可将其 作为AITD的候选治疗方法,Treg细胞尤其是表达FoxP3的

Tregs,有助于预防包括A1TD在内的自身免疫性疾病的发

病：3'25]0但既往研究提示在体外诱导的Tregs性质不稳定，可 能与Foxp3表达不稳定有关，不能达到nTregs的标准，因此需要

探讨在体内环境中使iTregs由不稳定转变为稳定的机制。未来 在表观遗传学修饰水平上详尽仔细的研究会对未来的iTregs应

用于临床有重要意义。三'维生素D与Tregs1,25（OH）2D除了对免疫系统有广泛的调节作用外,还可调

节Tregs的活性和数量，抑制Thl细胞的增殖及分泌4 ?动物实

验和临床研究均显示维生素D具有调节FoxP3 *和IL-KT Tregs 的数量和（或）功能的作用，如研究表明维生素D缺乏小鼠

Tregs数量明显减少，用敲除Tregs基因的小鼠模型模仿维生素

D缺乏状态后，小鼠甲状腺毒症明显加重，提示Tregs减少可能

是影响甲状腺功能的因素之一皿」o在人类甲状腺细胞中，有研 究证实维生素D的类似物Eloealcitol能够通过不同的胞内信号 通路抑制辅助性T细胞l（Thl）细胞在甲状腺介导的炎症反

应⑵o在多数早期GD患者的甲状腺细胞中细胞因子CXCL10 均有表达，而Elocalcitol能抑制IFN-y与TNF-a诱导的CXCL10

蛋白在人甲状腺细胞的表达，并且作用强于甲疏咪瞠（MM】），

MMI仅能抑制IFN-y的诱导途径⑸。另外,Elocalcitol能降低 Thl细胞和Thl7型细胞因子在CDVT细胞中的分泌，并促进

Th2型细胞因子的分泌，有利于促进CD4，T细胞偏向Th2细胞

分化，Thl/Th2的免疫平衡皿）。四、小结随着近年来对AITD发病机制相关研究的不断深入,Tregs

和维生素D在其中发挥的有关免疫调节作用研究也越来越被

重视』。1,25（OH）,D对免疫系统具有广泛的调节作用，包括

抑制炎症反应和诱导Tregs来促进外周血的耐受，还具有

Thl/Th2免疫平衡的作用，这些免疫异常都对AITD的发病起

着重要作用，而维生素D缺乏又可以导致Tregs的数量和功能

下降，二者共同参与了 AITD的发病3」。虽然关于活性维生 素D、Tregs在AITD发生发展中的相关研究已取得较大进展， 但大部分相关研究都是流行病学研究和基础研究，临床研究数

据相对缺乏，未来尚需开展更多更有效的试验研究进一步证明 其确切机制和临床作用，这对于各种免疫系统疾病的治疗将起 到重要的积极作用匚参考文献[1」Kolkhir P, Metz M, Altrichter S,et al. Comorbidity of chronic spontaneous

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