目录
一． 综述
（一） 制药用水 （二） 水系统 二． 定义
三． 水的质量标准
（一） 饮用水 （二） 纯化水 （三） 注射用水
（四） 非药典要求用水
四． 饮用水、非药典要求用水及药典要求用水的使用
（一） 饮用水
（二） 非药典要求用水 （三） 药典要求用水
五． 药典要求用水制造系统的设计
（一） 水纯化方法 （二） 总设计 （三） 纯化水 （四） 注射用水
六． 水系统储罐及环路的设计
（一） 总体要求
（二） 典型的纯化水储存及分配环路模式 （三） 典型的注射用水储存及分配环路模式 （四） 储罐 （五） 呼吸滤器 （六） 管道 （七） 循环泵 （八） 热交换器 （九） 使用点
（十） 过程测量与控制 七． 建材及方法
（一） 纯化水与注射用水 （二） 绝热 （三） 其它
八． 水系统的试运行与验证
（一） 试运行
（二） 系统确认文件
（三） 系统确认及其取样程序 （四） 验收标准及验证报告 （五） 变更控制与再确认 九． 水系统的日常监控
（一） 饮用水 （二） 工艺水系统
（三） 纯化水与注射用水 十． 水系统日常运行及维护保养 （一）清洁与钝化 十一． 实验室用水
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十二． 取样
（一） 取样规程
（二） 纯化水系统代表性取样点的选择 （三） 取样操作和检测 十三． 参考文献
一．综述
（一） 制药用水
在药品制造过程不同阶段的工艺用水及其检测过程中，水是使用最广泛的物质、原料或起始物料。药品的不同给药方式，决定了水的不同质量等级需求。用于药品制造过程不同阶段的工艺用水及实验室用水均需满足各自的要求。
在整个处理、储存和分配过程中，水的质量（包括微生物学和化学质量）控制是人们关注的焦点。与其他产品和组份不同，水通常根据需要从水系统中获得，使用前不经过质量检验或批质量评价程序。因此，应当保证其质量符合特定的标准。另外，某些微生物检验可能需要一段培养时间，因此，其检验结果很可能滞后于水的使用。应优先考虑控制制药用水的微生物学质量。某些微生物可能在水处理单元、储存和分配环节繁殖。通过日常的消毒和各种防止微生物繁殖的方法以尽量避免生物污染至关重要。
（二）水系统
制药用水的生产、储存和分配系统的设计、选材、建设、安装、试运行、验证和维护，应能确保其能够可靠地生产具有相应质量的水。水系统不应超设计负荷生产。水的生产、储存和分配方式应能防止超出允许范围的微生物、化学和物理（如灰尘和脏物）污染。
在安装、试运行、验证和计划外维护、变更后，水系统应经过质量保证部门的批准方可使用。按预先批准的计划进行预防性维护后，不必经批准即可使用。
应该定期监测原水和产水的质量，其化学、微生物、必要时细菌内毒素污染。应监控水纯化、储存和分配系统的性能。监测结果和所采取的措施应予记录并保存规定的时间。
水系统进行化学消毒之后，应有经过验证的冲洗程序，以确保消毒剂被有效去除。
二．定义
生物膜
指附着在表面的微生物集团，多以有机复合体的形式出现。 冷点
指在对水系统进行热处理灭菌或消毒时，系统中温度最低的位置。它是无菌保证中最为关键的位置。
在热消毒环路中，冷点通常位于消毒用热交换器的入口。在热灭菌环路中，冷点通常位于灭菌用热交换器的入口、呼吸滤器的出口以及与空气衔接的位点。
药典要求用水
指通过蒸馏或其它纯化工艺制备的水，其理化和微生物学指标相当于或高于蒸馏处理过的水。
电导率
指水系统中离子引起的电子流动。 死角
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指在水系统中的某一位置，它或阻断了局部的水流。通常死角位于支路，其长度超过主管道外径的三倍。 主管道到中心阀的距离，必须小于支路直径的三倍。
饮用水
指由集中式供水单位直接供给居民作为饮用和生活的水，该水的水质必须确保居民终生饮用安全。
原水（原料水，二次供水）
指用水单位将来自城市集中式供水系统的生活饮用水加压、储存、再处理（如过滤、软化、矿化、消毒等）后，经管道输送给用户的供水方式。
功能组合
指具有相似结构与目的的使用点的组合，如一系列组合管道、结晶装置、离心机等。功能组合的安装应尽可能接近，在与总环路和次级环路接合处不留死角。
纯化水
指一般情况下，用以制备非无菌及热原制剂的水，在药典中对纯化水进行了定义。符合内毒素测试的纯化水可用于生产透析液。
监控点
指一个取样阀，用来对水系统进行验证或日常监控。通常从该阀中可以得到具有代表性的样品。
离线取样
指从储罐和分配系统中通过取样阀人工取水，送至实验室进行水质分析。
在线记录
指水系统中配备的检测及记录装置，如电导率仪、总有机碳（TOC）检测器。这些在线装置可以取代实验室检测，它须在完全符合GMP的要求下操作使用，定期校验和维护。验证在线记录和离线检测是必要的。
生产工艺用水
指用于包括原料药在内的药品，在生产、检测、加工、配制过程中用到的水。
采样点
指水系统内部在一个装置，应设计成能从中能得到非污染的、有代表性的水样。 消毒
指通过累积加热、化学物质或其它有效手段对关键设备及分配接触表面进行适当的处理，以达到有效破坏微生物活细胞，即而降低有害微生物的数量为目的。有效方法选择的理论评估值为微生物下降5个LOG值，相当于99.999%。
超热水
指超过沸点的水。从物理学角度，超热 （有时指沸腾延迟）是指一个液体加热到超过其标准沸点而没有实际沸腾的现象。
总有机碳（TOC）
指以碳为检测值，间接检测水中有机物分子存在的指标。 无菌
指没有活的微生物体存在。一个产品的无菌性不能由检测结果作担保，而应通过有效的生产工艺验证为保障。
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使用点
指水的应用点。使用点通常位于水系统的边缘。
注射用水
指用于溶解或稀释注射用的药物或制剂，或者用于制备无菌的注射用水的水。在药典中对注射用水进行了定义。
最差位置
指水系统中容易出现异常情况的位置，在这个位置可能是制水的最远端、温度或流速最低点以及死角的末端。
警戒限
是指微生物某一污染水平，监控结果超过它时，表明制药用水系统有偏离正常运行条件的趋势。警戒水平的涵意是报警，尚不要求采取特别的纠偏措施。
行动限
纠偏限是指微生物污染的某一限度，监控结果超过此限度时，表明制药用水系统已经偏离了正常的运行条件，应当采取纠偏措施，使系统回到正常的运行状态。
三． 水的质量标准
（一） 饮用水
饮用水应在没有可致产品污染的缺陷的管道系统中连续正压供应。
自然水或储备水除做了有限的处理外，直接形成饮用水。自然水源包括泉水、井水、河水、湖水和海水。水源的状态和条件决定了所需的处理方法，以供人员安全消费（饮用）。典型的处理包括软化，某些离子的去除，减少微粒，以及抗菌处理。公共饮用水系统的水源，通常来自于多种上述所列自然水源。市政供水机构通常承担质量检查工作，保证供水符合饮用水标准。
饮用水的质量，在WHO的饮用水指南、ISO的标准，各国和地区标准中都有规定。
在我国，饮用水应该符合《中华人民共和国国家标准生活饮用水卫生标准》的相关规定。 表3.1 生活饮用水水质常规检验项目及限值 项 目 限 值 感官性状和一般化学指标色 色度 不超过15度，并不得呈现其它异色 浑浊度 不超过1度（NTU）①，特殊情况下不超过5度（NTU） 臭和味 不得有异臭、异味 肉眼可见物 不得含有 PH 6.5～8.5 总硬度（以CaCO3计） 450 (mg/L) 铝 0.2 (mg/L) 铁 0.3 (mg/L) 锰 0.1 (mg/L) 铜 1.0 (mg/L) 锌 1.0 (mg/L) 挥发酚类（以苯酚计）0.002 (mg/L) 阴离子合成洗涤剂 0.3 (mg/L) 硫酸盐 250 (mg/L) 4/35
氯化物 250 (mg/L) 溶解性总固体 1000 (mg/L) 耗氧量（以O2计） 3 (mg/L)，特殊情况下不超过5mg/L② 毒理学指标 砷 0.05 (mg/L) 镉 0.005 (mg/L) 铬（六价） 0.05 (mg/L) 氰化物 0.05 (mg/L) 氟化物 1.0 (mg/L) 铅 0.01 (mg/L) 汞 0.001 (mg/L) 盐（以N计） 20 (mg/L) 硒 0.01 (mg/L) 四氯化碳 0.002 (mg/L) 氯仿 0.06 (mg/L) 细菌学指标 细菌总数 100 (CFU/mL)③ 总大肠菌群 每100mL水样中不得检出 粪大肠菌群 每100mL水样中不得检出 游离余氯 在与水接触30分钟后应不低于0.3mg/L ，管网末稍水不应低于.05mg/L（适用于加氯消毒） 放射性指标④ 总α放射性 0.5 (Bq/L) 总β放射性 1 (Bq/L)
注：①表中NTU为散射浊度单位。②特殊情况包括水源等情况。③CFU为菌落形成单位。④放射性指标规定数值不是限值，而是参考水平。放射性指标超过表1中所规定的数值时，必须进行核素分析和评价，以决定能否饮用。
若饮用水直接用于药品生产的某些阶段，或用作生产较高质量的制药用水，应在使用点定期检验以确认其质量符合饮用水的标准。
（二） 纯化水
纯化水至少由饮用水通过去离子、反渗透、蒸馏及其它合适的方法制备。应该所在国家药典关于化学和微生物限度的质量标准，应保护其不被再次污染和微生物繁殖。
表 3.2 纯化水欧、美、中现行药典规定对比表 中国药典2005 本品为蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜方法制得 无色澄清液体，无臭，无味 符合规定 欧洲药典第5版** 为符合法定标准的饮用水经蒸馏、离子交换或其它适宜方法制得。 无色澄清液体，无臭，无味 / 5/35
USP31* 由符合美国环境保护协会或欧共体或日本法定要求的饮用水经适宜方法制得。 / / 来源 性状 酸碱度 氨 氯化物、硫酸盐与钙盐、亚盐、二氧化碳、不挥发物 盐 重金属 铝盐 易氧化物 电导率 细菌内毒菌 无菌检查 微生物纠偏限度(action limit) ≤0.3μg/ml 符合规定 ≤0.06μg/ml ≤0.3μg/ml / 符合规定 / / / ≤100CFU/ml*** / / ≤0.2μg/ml ≤0.1μg/ml 用于生产渗析液时方控制此项 符合规定 ≤0.5mg/L (≤500 ppb碳 ) ≤4.3μS/cm(20℃) ≤0.25EU/ml / ≤100CFU/ml / / / / / / ≤0.5mg/L(≤500 ppb碳 ) 符合规定 / 符合规定(用于制备无菌制剂时控制) ≤100CFU/ml 总有机碳 （TOC） / *美国药典中规定：(1)企业自用的纯水监测TOC和电导率，供商用的纯水，应符合无菌纯水的试验要求。上表中所列为企业自用纯水的监测项目。(2)纯水不得用于制备肠外制剂（注射剂）。 **欧洲药典中TOC和易氧化物项目，可任选一项监控；电导率按温度与电导率要求表确定，上表中仅列出了20℃时对应的电导率值。
***中国药典中只有一限度，未区分纠偏限度与其它限度。
纯化水生产和储存期间，应有适当措施保证对总好氧菌数进行有效的控制及监控。应建立适当的警戒限及行动限以便及时发现不良趋势。一般情况下，纠偏限度为好氧菌总数<100CFU/ml(欧洲药典2.6.12节)，采用过滤法，用琼脂培养基培养。采样量根据预计的结果来定。欧洲药典还规定：纯化水储存及分配系统的设计应能防止微生物生长和免遭其它污染物污染。
此外，对于总有机碳的检测，最好采用在线仪器，以为≤0.5mg/L (≤500 ppb碳 )限度；条件不允许时，可以用可氧化物质的检测在代替，即在100毫升水样中加及稀硫酸R10毫升和0.02M的高锰酸钾0.1毫升，加热5分钟，溶液始终保持弱粉红色。
应按照药典中描述的温度补偿方法对电导率进行离线或者可能的话在线检测。如下表所示，在相应温度下对应的电导率值不应超过表中的数值。不在表中的所例温度值的温度对应电导率值，应在表中相邻两温度对应电导率值之间。
制药企业可以根据内部源流程进行规定当水质检测结果超过警戒限及行动限时应采取的措施。如，电导率超过行动限，则启动第二级取样及检测（同药典要求），生成偏差报告，必要时物料报废。
表 3.3 水的电导率 温度范围（℃） <0 至5< <5 至10< <10 至15< <15 至20< <20 至25< <25 至30< 温度（℃） 0 5 10 15 20 25 6/35
电导率限度 （μS/cm） 0.6 0.8 0.9 1.0 1.1 1.3 <30 至35< <35 至40< <40 至45< <45 至50< <50 至55< <55 至60< <60 至65< <65 至70< <70 至75< <75 至80< <80 至85< <85 至90< <90 至95< <95 至100< <100 至105< 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80 85 90 95 100 1.4 1.5 1.7 1.8 1.9 2.1 2.2 2.4 2.5 2.7 2.7 2.7 2.7 2.9 3.1 （三） 注射用水
注射用水（WFI）至少由饮用水制备。它不是无菌水，也不是最终的制剂。它只是一种中间产品。WFI是药典中最高质量等级的制药用水。
某些药典在WFI的质量标准中规定了其纯化技术。例如，国际药典和欧洲药典规定，只能将蒸馏作为WFI的最终纯化步骤。
表 3.4 注射用水欧、美、中现行药典规定对比表 中国药典2005 欧洲药典5.0版** USP31 由符合美国环境保护协会或欧共体或日本法定要求的饮用水,经蒸馏或与蒸馏去除化学物质及微生物水平相当或优于其的纯化工艺制得 / / / 来源 本品为纯化水经蒸馏所得的水 为符合法定标准的饮用水或纯水经适当方法蒸馏而得 性状 pH 氨 无色澄清液体，无臭，无味 5.0-7.0 ≤0.2μg/ml 无色澄清液体，无臭，无味 / / 氯化物、硫酸盐与钙盐、亚符合规定 盐、二氧化碳、不挥发物 盐 重金属 铝盐 易氧化物 ≤0.06μg/ml ≤0.3μg/ml / 符合规定 / / ≤0.2μg/ml ≤0.1μg/ml 用于生产渗析液时方控制此项 / ≤0.5mg/L(≤500 ppb碳 ) 7/35
/ / / / ≤0.5mg/L(≤500 ppb碳 ) 总有机碳(TOC) / 电导率 细菌内毒菌 微生物纠偏限度(action limit) / 0.25EU/ml ≤10CFU/100ml*** 符合规定 0.25EU/ml ≤10CFU/100ml 符合规定 0.25EU/ml ≤10CFU/100ml *美国药典中规定：企业自用的注射用水(原料)监测TOC和电导率，供商用的注射用水(不包括美国药典中规定的－无菌注射用水)，应符合无菌纯水的试验要求。上表中所列为企业自用注射用水的监测项目。 **欧洲药典中电导率的控制与美国药典一致，可分三步进行测定。 ***中国药典中只有一限度，未区分纠偏限度与其它限度。
（四）非药典要求用水
当某一生产工艺要求使用一种特殊的、非药典标准的水时，则应予以详细的说明和规定，并且至少应该满足这类制剂或工艺步骤所要求级别的制药用水的药典标准。
四． 饮用水、非药典要求用水及药典要求用水的使用
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（一）饮用水
饮用水是生产原料药及设备清洁的最低要求用水。如果产品或工艺需求，应使用高于饮用水的水质。在一些地区，还应考虑饮用水中杀虫剂的残留量。
（二）非药典要求用水
非药典要求用水可以用于一些清洁用途，但至少应达到饮用水的水质要求。
（三）药典要求用水
纯化水用于非无菌制剂。在法规注册文件中没有特别规定要使用注射用水时，产品的配方至少要采用纯化水。 与产品直接接触的设备和部件清洁后的最终淋洗，应采用产品或其剂型相对应的水质。
注射用水应该用于注射剂的生产，用于溶解或稀释注射用的药物或制剂，或者用于制备无菌的注射用水。WFI也用于与注射剂直接接触的设备和部件清洁后的最终淋洗，以及无最终热或化学去热源处理的物品的最终清洗。
如果蒸汽与注射剂的容器或其生产设备直接接触，则其冷凝水应符合WFI的质量标准。
表4.1 各类水质及其在制药企业的应用 水 微生物 （级别） （处理方式，如果需要的话） 饮用水 氯化或臭氧化处理 氯化，臭氧化或其他可行的方式。 取样点 分配系统 推荐使用 原水进入点或使用的关键点。 原水进入点，最差环境取样点和关键工艺使用点。 单一管道 工艺用水（非药典的） 如果是氯化或臭氧化使用单一管道，其他环路系统 原料药 1.所有步骤的工艺：如果原料药或者使用该原料药的药品不需要无菌或无热原。 2.原料药最终分离和纯化前的的工艺步骤：如果原料药或者使用该原料药的药品需要无菌或无热原。 药物 最初的冲洗（只适用于非无菌产品） 9/35
纯化水
纯化工艺加参照第十二上热存储，和章中的取样用热纯化水，方法。 臭氧，纯蒸汽消毒的分配和冷冻系统
环路系统
原料药
最后的分离和纯化，如果原料药符合 无菌并且不是注射用的 非无菌，但是要用在无菌的注射
产品中 非无菌，但是用在无菌的注射药
品中* 药物
非无菌配方或非无菌配方的最
后冲洗
与无菌药品接触的表面的最初
冲洗
注射用水的源水
原料药
无菌无热原的原料药的最后分离和纯化 药品
无菌配方，与无菌药品接触的表面的最后冲洗
注射用水
蒸馏处理，并且热存储和分配 参照第十二章中的取样方法。
环路系统
*附加的内毒素需要，并且要考虑对特定微生物的控制。
五． 药典要求用水制造系统的设计
源水 （水井的井眼） 前处理 例如过滤，氯化处理 饮用水 （城市用水） 非药典的 处理 例如脱氯，软化，反渗透，超滤，去离子，抛光，电渗析（EDI）,中空纤维超滤（UF） 工艺用水 非药典的 （有不同的质量要求） 10/35 蒸馏 纯化水 药典的 高纯化水 （欧洲药典）
（二） 水纯化方法
水中的污染物可以分为可溶性无机物、可溶性有机物、胶质、颗粒、微生物、热原质及气体。可以采取不同的纯化处理去除污染物，达到相应水质的要求。每种处理系统都能去除一定大小及种类的颗粒；采取什么样的纯化手段取决于进水中颗粒的多少。通常综合几种纯化手段，以达到最好的结果。
水处理系统中所采用的工艺方式通常包括：预过滤、吸附、除菌过滤、超滤、反渗透、离子交换、蒸馏。
表5.1：水处理方式与污染物去除的有效性
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（二）总体设计
为选择最合格的水生产系统，有必要先对制药企业所在位置的饮用水进行不同季节的理化及微生物学指标的考核，以便明确其胶质水平、硬度、二氧化碳及氯含量，从而设计出水预处理系统及纯化系统的方案。
纯化水及注射用水的设计应考虑以下方面的因素：
－ 卫生级分配管道、卫生级储罐和卫生级热交换器； － 内表面光滑便于清洁消毒； － 分配系统的持续循环工作；
－ 在线持续监控设备以实时发现系统的偏差； － 连续或间歇性消毒的流程；
－ 分配管路及储罐的倾斜度，即至少1／16英吋／英尺＝5毫米／米； － 避免死角；
－ 防止回流，如空气阻隔、卫生级阀门、单向阀，防止水系统出现虹吸倒流而污染； － 在每一个水处理段之后及使用点位置设置取样点；
－ 卫生级阀门、泵及其连接和固定（不得使用球阀、蝶阀等非卫生级材料）； － 不得使用螺旋式连接； － 焊点经清洁、抛光处理；
－ 安装的垫片与管道孔径吻合，适于工作温度；
－ 所有与制药用水接触的材质在工作温度范围内不应有浸出物，并且耐受工作温度及压力；如管道系统通常采用316L或316Ti；
－ 一个全新的分配系统须采用连续环路系统；
－ 带疏水性呼吸滤器的储罐，滤器应设计成能够防止冷凝现象发生（如：加热的滤壳）； － 使用加压设计的储罐应使用药用级气体加压（如空气或氮气），气体经过疏水除菌滤器过滤。要控制罐顶压力；
－ 从水分配系统到工艺罐的管道应配有排空支路，或用过滤的氮气或压缩空气吹干； － 隔膜阀或压缩阀应能完全排空；
－ 在储罐底部应有排水口便于排空及清洁；
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－ 在分配系统中保持正压；
－ 在水系统正常运行时，水循环应保持湍流形式运动，并且保证在高峰用水期间有足够的回流； － 使用静止或旋转喷淋球的地方应保持足够的流速以维持其正常工作；
－ 应在水系统中安装控制系统来保证合格的水质进入下一道处理工序；系统每一次重新启动，重新制备的水须按规程要求排放一段时间；
－ 在线紫外灯可以在纯化水冷的制备和循环系统中，用来减少微生物水平；
－ 对于不能自身消毒的水系统，应采用蒸汽、超热水、80C以上的水、臭氧剂、化学再生剂或化学钝化等方法经验证确认后对系统进行定期消毒，在水系统正式使用前对使用化学试剂的方法应检测其化学残余量是否达到可接受范围。
（三）纯化水
药典中没有规定纯化水的生产方法。可使用经过验证的适当的技术或技术组合制备纯化水。典型的技术是离子交换、超滤和反渗透。也可使用蒸馏法。
没有一个纯化手段是完全的。正是由于处理手段的局限及原料水中污染物的可变性，决定了在系统的设计阶段应当仔细研究。
自然环境温度下的纯化水系统尤其易受微生物污染，特别是在水的需求量为零或很小而致使设备处于静态期间。考虑微生物控制和消毒的机理非常重要。
在水需求量大并且是要连续供应的地方，应考虑使用双功设备。两套单元可以同时运行。这样不断再生，水得到连续的纯化。如此设计既减少了中转罐的大小，又能在一个单元不能正常工作的情况下，另一单元照常运行。
纯化设备一般来说都是以一个整体来购买。系统通常由几个打包的单元合在一起组成。这种情况下，需要对系统进行仔细研究确保尽可能减少静滞区域，系统能进行完全的消毒，控制系统能正确覆盖所有单元，并且能够阻止不合格的水不进入下一道处理工序。
一套合适的处理工序可以有序地去除颗粒、氯、硬度，再经去离子得到纯化。有时需要低电导时，还要考虑去除二氧化碳。一个典型的纯化系统可以由以下部分组成：颗粒过滤、软化器、去氯装置、保安滤器、反渗透和电去离子装置（EDI）。这是一个经证实有效的能满足所有需求的优化系统。
紫外和臭氧通常用来控制微生物水平。
水的预处理可以由多种不同的步骤，每一步的设计都是基于原料水的详细分析后得出的。在预处理的每一步之后及各使用点应设置取样阀。
以下进一步说明一个典型的纯化系统的不同组成部分：
1. 颗粒过滤
原水不能带有太高的颗粒水平，在所有处理设备之前，一般应先安装一个10微米的去颗粒滤器，原水颗粒过多时应考虑使用沙滤。
2. 碳滤
通常会使用碳滤来去除可溶性氯及可其它可溶性有机物，以保护去离子装置和反渗透膜。一般推荐使用一次性的活性碳滤器，并应定期更换。
对于大型结构，可以考虑使用碳床，须对其进行定期的再生及热消毒。如果原水中含有氡，它会在碳床中
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日渐积累，应考虑使用相应安全的方法来处理使用过的碳床。
可以选用添加偏亚硫酸氢钠来有效去除氯或臭氧以保护反渗透膜。
3. 过滤
过滤系统可以成为细菌滋生的场所，通常导致过滤后水的微生物水平高于进水。应考虑将系统设计成能够有效控制微生物负荷结构，如可以定期反冲、定期保养、定期更换一次性配件。
4. 软化
软化可以去除水的硬度（钙、镁）。通过使用阳性交换树脂，钙镁离子被钠离子取代，生成的钠盐较钙盐镁盐更易溶于水，从而给反渗透膜提供了较好的原水。树脂本身经氯化钠再生。
软化装置通常以双功形式出现，一边运行，另一边再生，这样可以有效地防止静滞现象出现。树脂床应避免低流速，避免可能出现的水只从局部通道中经过，而不能接触软化柱的所有界面，不能得到充分软化。出水口应检测水的硬度和微生物负荷。
使用一段时间后，树脂会破裂溢出，所以软化装置后一般应设一个滤器。
一般不鼓励使用化学物质去垢，这样反而会导致硬度的增加，给反渗透膜造成负担。
5. 反渗透
反渗透是一种有效去除有机物的方法。它是一个使用半渗透隔膜进行的压力驱动过程。半渗透隔膜能渗透一些物质（如水），而不渗透其他物质（如许多盐、酸、碱、胶体、细菌与内毒素）。这些未经渗透的物质部分截留在膜上，部分溶解在废水里（高浓度水）排掉或再利用。
膜应定期进行化学清洗和消毒以保持其正常运行和防止微生物滋生。
对膜的选用一般应听取专业供应商的意见。重要的是应根据膜使用的温度、pH, 氯含量、硅、硬度以及透过率和水质等指标设定一个使用期限。进水的水质直接影响穿透的量和质。
对于新建的水系统而言，应采取最先进的膜技术。有必要用热水或化学物质进行阶段性的消毒。当然使用化学物质时应考虑其残余量的去除，对于一个新系统来说，用超过80C的热水消毒是首选方法。
6. 电去离子（EDI）装置
连续电去离子是目前最先进、最广为应用的技术。在设计阶段对进水的要求应进行详细的分析，通常用反渗透作为电去离子的预处理。
这个装置的优点在于能避免传统意义上的双级去离子床的阴阳离子再生过程。当然它也面临着上游进水的微生物污染风险。
电去离子装置通常以打包的形式安装，配以完整的控制系统和必要的配件。EDI的过程综合利用了混合树脂、选择性渗透和电极，将进水的离子驱赶到废水（高浓度水）中。这样处理过的水，其电导可以降至0.1μS/cm。
对新系统应考虑进行热消毒。在位清洗（CIP）也应考虑作为内部过程控制的一部分。
来自供应商的及时供货对于更换RO膜和EDI单元也是至关重要的。
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7. 整合系统
市场上现在可以提供包括软化器、RO和EDI及其控制系统还有系统试运行在内的完整的一个水处理系统，购买这样的系统好处在于： － 减少安装时间 － 只有一个责任对象 － 可见运行情况
－ 减少了工厂试运行和验证的时间 － 一整套文件
8. 紫外射线
紫外灯的使用不能视为水的预处理工序，但在冷循环纯化水系统中它能用以控制细菌生长。使用紫外灯后系统可不用定期消毒。
紫外射线，主要指254纳米波长，能有效减少细菌的负荷。
紫外灯的良好运行，受以下因素的影响，如：紫外强度、在水系统中的使用时间、灯管外壳、细菌是否为其它污染物所覆盖。特别重要的是要使用干净的玻璃管让紫外线能完全透过水。
紫外灯的安装应配备时间流逝记录装置，它比照度计更加可以依赖。市场上出售的紫外灯一般工作寿命为大于10,000小时，应在8,000小时或每年进行更换，对灯的使用情况应进行监控并安装报警装置。对于工作寿命为小于10,000小时的紫外灯，应同样做到在寿命的80%或每年进行更换。
同样光照强度在低于供应商提供技术参数的80%时也应考虑更换。通常为确保系统的统一有效性，在发现一只灯管不行的情况下，应考虑更换系统中所有的紫外灯管。
值得注意的一点是，紫外线在杀灭细菌的同时，有可能给水系统带来内毒素和可溶性二氧化碳水平的提高。
9. 传统的去离子系统
不可否认的是，在RO及EDI技术推广应用的同时，还存在许多传统的去离子设备，依靠化学物质对离子进行再生。
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去离子包括水通过树脂床，将水中所含的金属离子和可溶盐置换成H和OH，树脂使用一段时间后经酸、碱处理再生。
树脂的选择一般基于供应商的推荐，树脂中非离子污染物须进行检测，在系统末端应配备滤器防止树脂外溢。此外，进水的氯水平不能负面影响树脂的正常运行。
应设计成密闭系统防止外源性污染。须检查系统内是否有潜在静滞区域及死角。
大多数系统由两个离子交换柱组成，第一个系统去除绝大多数污染物，而第二个系统则对第一个系统的出水进行再一次精处理。
（1）双床去离子系统
审核现有安装的关键点在于：
这些单元一般用于初级去离子。它们由两个柱子组成，一个去阳离子，另一个支阴离子。在出口应连续监控电导率。在验证时，应找到一个使用与再生的切换点。
对交换柱中有微生物滋生是应做好预防工作。应确定一个再生后树脂安命运行周期，而不是根据生产树脂运行情况决定下一次再生时间。再生过程应受电导率和／或时间自动控制。在验证期间，应根据低生物负
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荷水平明确最大安全再生周期。再生后应用去离子水冲洗树脂。这样可缩短时间及恢复好的水质。在系统内循环期可以在进水罐内注入去离子水。
再生用化学物质的处理、存放和使用应加以考虑。应确保纯化水系统的赋与分配系统与再生柱的恰当隔离。 对于再生用化学物质的丢弃也应认真对待。将酸碱进行混合可以减少其腐蚀性。 这个操作应在专用的容器内进行，不应考虑酸碱中和时再加入其它消毒剂或清洁剂。
（2）树脂混合床
这些装置同时包含阴阳树脂。只用来处理离子含量较低的原水。在其入口和出口同时安装电导率仪用来监控运行的情况。该系统可以使用数月而不用再生。在这段时间内应考虑会有微生物滋生的可能，因此要同时监控微生物水平，找到再生与替换的安全时间间隔。
（3）传统离子交换装置的常见问题
去离子交换柱是微生物滋生良好的温床。在再生之间微生物呈趋势性生长。其它影响微生物生长的因素还包括流速、树脂床表面积和进水的水质。使用化学物质对树脂进行再生还应考虑对环境保护的影响。
10. 新的纯化水制造系统
由于传统的离子交换系统的种种不足之处，故膜技术的应用在纯化水制造系统中得到强力推广。可以采用两道RO处理或RO与EDI的结合。同时热水消毒也是要推广的现代技术。
由RO先行处理，再加上EDI工序，水的电导率应能得到0.5μS/cm的水平。
（四）注射用水
注射用水必须通过蒸馏的方法制备。在蒸馏装置中，所有与水接触的材料可以是中性玻璃、石英或合适的金属。对该装置进行设计、验证及正确维护是必不可少的。设备开始运行时最初蒸馏出的水应丢弃。应安装仪器实行水质的在线监控。
制药企业一般使用多效蒸馏或蒸汽压缩单元来制备注射用水。从信誉良好的供应商购买一整套系统，确保购买的蒸馏仪是配有相应控制仪器并能在遵循GMP要求下安全有效地使用的。
1. 多效蒸馏仪和蒸汽压缩蒸馏的相同点：
－ 两种方法都是通过蒸馏方式，水生成气相，与杂质分开。 － 两种方法所产水均符合药典对注射用水的要求。 － 两种方法均能有效去除内毒素和总有机碳（TOC）。 － 使用的材料是相似的。
2. 多效蒸馏仪的工艺原理
制药蒸馏仪通过相位的改变来隔离化学及微生物物质从而使水得到进一步的净化。在该工艺中，水被蒸发，产生蒸汽。蒸汽脱离水，留下溶解颗粒、非挥发性物质及高分子量杂质。然而，这会携带着低分子量杂质及水雾/小滴（夹杂在蒸汽中）。分离器消除了薄雾及夹杂的杂质，包括内毒素。纯化蒸汽冷凝为注射用水。蒸馏系统可提供内毒素浓度最小3log10(99.99%)的缩减量。特定的内毒素负载应与生产商一起审查。
从单效蒸馏器获得的蒸馏水品质与多效设计是等同的，因为水在两个系统中仅仅蒸馏一次。多效与单效蒸馏相比所具有的益处就是较低的操作成本。
在多效蒸馏系统中，每次效应产生的纯蒸汽用于加热水，并在随后的效应中生成更多蒸汽。由于该段的蒸发及冷凝过程，仅仅第一效应需要外源的加热。仅由最后效应产生的纯蒸汽使用外部冷却介质冷凝。
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（1）单效蒸馏
单效系统由一个单独的蒸发器换热器、分离器装置及一个冷凝器组成。
单效系统为电动或蒸汽发动，尽管电气装置限于很小的生产率（<30加仑/小时）。
蒸汽发动装置主要需要30-60 psig的工厂蒸汽。冷却液用于蒸汽与电动两种类型。当水冷却时，生产率大致为8-10加仑（每加仑产生的注射用水），这基于4-16℃的供应温度及67℃的温度上升
单效系统主要在常压及100℃的条件下运行，包括使用非ASME规范容器。
注射用水在常压及80-100℃下输送；因此需要一个蒸馏物传送泵，除非注射用水罐处于一个比蒸馏仪较低的高度。
（2）多效蒸馏 在分段蒸发及冷凝工艺中，多效系统由两个或更多的蒸发器换热器、分离器 装置及一个冷凝器构成。典型的系统具有3-8“效”。每次“效”应包括一个蒸发器及一个隔离器。 多效系统主要需要100-125 psig的工厂蒸汽, 从而使“效”的工作温度达到152 －157℃，冷凝器工作温度在113－118℃。使用“效”的次数越多，不同“效” 之间的温差越小。增加效的次数不会增加水的产出，而是降低了能耗。当然，随着“效”的增多，系统的成本也增加。
通常，用于冷却的水与进水不一样，不需要特殊预处理（用于防止污垢）。然而，腐蚀预防措施（如消除氯与氯胺）是必要的。
一些设计在常压下输送水，并需要一个传送泵（除非注射用水储罐处于一个比蒸馏器较低的位置）。可在5-10 psig冷凝器压力下工作的其他设计需一个蒸馏物传送泵用于较高压力的输送
3. 蒸汽压缩蒸馏的工艺原理
蒸汽压缩蒸馏器使用一种不同技术可产生相似质量的水。能源通过机械压缩器传送给生成的蒸汽，并随着压力增加与温度的升高，使其产生压缩蒸汽。高能蒸汽然后排回至蒸发器/冷凝器容器，在持续性循环中生成更多的蒸汽。
蒸汽压缩为一个蒸馏方法（水在内部或外部蒸发，一排管水平或垂直放置）。水平设计通常为强迫循环式（配置再循环泵与喷管），而垂直设计为 自然循环式。
主要系统部件为蒸发器、压缩器、换热器、除气器、泵、电机、阀门、仪器与控制器。
蒸汽压缩工艺具有与机械制冷循环的工作原理相似。
在蒸汽压缩蒸馏器中，进水在管道的一侧蒸发。生成的蒸汽经过脱离、
隔离器，进入压缩机。由压缩机给出的能源产生增压与增温的压缩蒸汽。较高能蒸汽排回至蒸发器/冷凝器容器。因此，蒸汽冷凝，释放出潜在热量（通过管道进入水中）。更多的水被煮开，生成更多蒸汽，从而重复着这个过程。输出的蒸馏物与排出的蒸汽预热输入的进水，从而节省能源。由于潜在热是再循环的，没必要像单效或多效系统中一样需要一个的冷凝器。
4. 原水的预处理
如果不对进水进行适当的预处理，所有的蒸馏装置易受污垢及腐蚀的影响。蒸汽压缩与一些单效蒸馏器在常压下工作，通常需要水软化来消除钙与镁。氨是最常见的挥发性物质，应加以有效去除。多效蒸馏
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器在更高压力及温度下工作，需要更高品质的给水以防止结垢与腐蚀。通常总可溶性固体（TDS）应控制在小于5.0 mg/l的水平，硅小于1.0 mg/l。一般使用离子交换床作为多效蒸馏器的进水预处理。反渗透也用作蒸汽压缩或多效蒸馏器的进水预处理。所有蒸馏装置将始终经历某种积垢情形，因此在停工期间，必须对蒸馏器进行日常目测与清洗。两种类型的蒸馏器易受氯的袭击。如要避免损坏，除氯是很必要的。活性炭过滤器与硫酸氢钠注射为除氯的有效而常见的方法。 5. 设计时应关注的地方 在系统设计时应重点考虑以下方面： － 系统应设计成能够防止液滴和颗粒进入WFI冷凝器。 － 通过冷热介质能够预防WFI被污染。热交换器须设计成双管。 － 多效和蒸汽压缩蒸馏器具有高能效，须对其投资回报做出评估。 － WFI须在70C以上热的储罐中储存和分配，可能由此需要WFI在蒸 馏器与储罐之间再次进行加热。 － 蒸馏器和储罐须安装在合适的技术区域。设备应配备不同的排水管道，并提供可以定期进入检修和检查热交换器的通道。 － 控制系统应能识别并阻止不合格的水不进入下一道处理。在每一步重新启动后新生成的水应预以丢弃。蒸馏器与储罐之间的管道在初始启动时须冲洗。在储罐的顶部可安装一个控制阀来控制同意／拒绝水的注入。 － 在多效系统中，如果停止使用一段时间，应将蒸馏器排空，而停用时间的长短，须经验证资料、适时的检测及凭借经验而做出明确规定。 － 应提供排空控制防止污染物的累积。 － 配有自身消毒装置的蒸馏器须进行认真评估。一些蒸馏器也可以生成清洁蒸汽用以消毒储罐和分配系统。 － 蒸馏器的设计与证书须经检查，与当地压力容器管理的要求相符合。 建造材料 尽管可以使用其它含钛的建造材料，奥氏体不锈钢是标准建材。对于蒸汽压缩蒸馏器，可以使用304L／304L级不锈钢，最好还是用316L／316L材质。对于高温操作的多效蒸馏器，须使用316L／316L不锈钢。
表面加工处理
在不锈钢蒸馏系统中进行机抛、电抛与钝化工艺以提高抗腐蚀能力。
机抛与电抛/钝化工艺分别影响着不锈表面的微观振幅及化学成分。由于 相关高的工作温度，这些工艺不被认为有必要控制微生物生长。机抛用 于机械焊缝的最终处理，电抛/钝化用于所有不锈钢表面，从而形成氧化 铬屏障使抗腐蚀效果达到最佳。 六． 水系统储罐及环路的设计
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（一） 总体要求
水的储存和分配系统是整个系统中的关键部分，应与水纯化部分统一设计，结合成整体。
一旦使用适当的方法完成了水的纯化，就可以直接使用，而在更多情况下，将水输入储罐，然后分配至各用水点。水经处理后，其储存和分配系统的配置应该能够预防水不被再次污染。应该对储存及分配系统进行在线和离线监测，以保证其保持适当的水质。
（二） 典型的纯化水储存及分配环路模式
对于纯化水的储罐及分配系统应至少考虑以下两方面因素：
－ 一种减少微生物污染的方法，如：紫外灯、热处理或臭氧注入等； － 能够对系统进行消毒。
在使用热交换器的地方，应采用双管或热交换器。除非是考虑使用即节能又满足消毒要求的设计。每年须对其压力进行测试，在制水的一侧应始终保持高压，这一点对这种类型的热交换器是至关重要的。
纯化水储存及分配系统的设计取决于系统的大小、主要使用点的温度要求。一般有三种类型的选择：
－ 对于使用点大多封面需要热水，或者产品是微生物敏感性的情况，在新建水系统时应考虑使用工作温度是70－80C的储存及分配系统。并且，系统应设计成能够在需要时升温到80－95C进行消毒。
－ 水储存及分配环路也可设计成工作温度是室温的系统(<25C), 同时阶段性地升温到80－95C进行消毒。这样的系统通常配备一个紫外灯来延长 升温温度消毒的周期。 － 设计成用臭氧和紫外灯配合使用进行消毒的冷系统。
任何情况下，不建议使用塑料材质的储罐；罐顶应设有0.22μm的呼吸滤器。
热系统：
方案1：储存和分配热的纯化水（永久消毒）： － 纯化水在持续在70C以上储存和分配； － 使用点为低温的位置安装热交换器，须安装温度在80C至95C之 间的消毒装置；
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方案2：储存和分配热的纯化水，并在冷的环路系统中循环；基于验证和（或）趋势分析的数据，对系统进行定期热水（80C至95C之间）消毒： － 纯化水储存在大于70C的环境里，在小于25C的环境中循环； － 纯化水经加热至70C后回到储罐。
冷系统：
方案3：储存和分配热的纯化水，并在冷的环路系统中循环；基于验证和（或）趋势分析的数据，对系统进行定期热水（80C至95C之间）消毒： － 在日常运行期间，纯化水在不大于25C的温度下储存和分配；
方案4： 储存和分配冷的纯化水，配有臭氧和紫外灯消毒装置： － 纯化水储存和分配在不大于25C的环境中； － 储罐上永久安装臭氧消毒装置； －臭氧用紫外灯来去除。基于验证数据，定期用臭氧对环路进行消毒
在使用臭氧的地方，应考虑以下几方面的因素： － 用臭氧处理的水系统需要高水准的技术支持；
－ 储罐永久性用臭氧消毒的，臭氧浓度须控制在20个ppb； － 整个系统消毒，应使用100个ppb的浓度； － 呼吸滤器的材质应经过检查；
－ 系统中使用的垫片和在线监控装置和消毒阀门应能忍受臭氧；
－ 应使用喷淋球加快臭氧的释放，并在排气口经催化排除；喷淋球可以在特定装置中使用，如储罐中安装一个管子来避免脱气现象；
－ 应规定纯化水系统各使用点可以接受的臭氧浓度水平（低于系统可检测值），这个数据还应加上安全和工艺等因素。在整个水系统投入运行之前，应对臭氧残余量进行检测； － TOC装置应与臭氧的使用相配套；
－ 目前用于检测臭氧水平的仪器只能精确到10ppb，有必要检测两段水平， 即0至20个ppb和100个ppb,这需要不同的设置。目前尚有可能校准该仪器的设备，但应定期到专用实验室确认；
－ 应在臭氧生成和可能释放的地方，安置监控臭氧水平的设备，特定情况下，在设计臭氧系统时，应咨询当地安全健康机构。
使用臭氧的水系统在使用水进行生产之前应对臭氧进行灭活。破坏臭氧的方法可以通过加热，或在冷系统中通过紫外灯方式。紫外灯的功效应确保能破坏臭氧。灯的波长应在254nm范围内，并备有使用小时记录装置。一般来说，一年内紫外灯的功效会降低100%至40%，所以整套紫外灯至少应每年更换一次。
（三） 典型的注射用水储存及分配环路模式
通常注射用水应在不低于70C的热系统中储存和分配。与纯化水相比，应注意以下不同之处： － 储罐上须安装0.2微米的呼吸滤器（推荐使用PTFE材质）； － 呼吸滤器应消毒和进行完整性检测，最好是在线检测；
－ 可以考虑使用氮气以防止二氧化碳渗透到水系统中；这种情况下二氧化碳须经0.2微米滤器。在氮气可能释放的房间应安装氧气检测装置。特定情况下，应咨询当地安全健康机构。
药用注射用水须在一个可以防止微生物生长的系统中制备、储存和分配。具体措施包括：保持最小流速的湍流状态下持续循环，运行温度在70C以上。
为安全起见，注射用水系统的热交换及所有配套装置均设计在80C以上作为运行温度；实际使用时，考虑到经济因素，水系统可以在验证后得到可信数据后，在70C以上运行。
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注射用水储罐须维持在70C以上。设计时按80C以上要求来设计。所有储罐入水温度和回水温度应控制在70C以上。运行温度应足够高，以确保水分配环路的最冷点在70C以上。
（四） 储罐 容量 储罐的容量取决于以下要求。 － 在水处理设备恒定的制水速度和潜在变化的用水需求之间，提供一个缓冲容量； － 确保水处理设备在大部分时间内能够连续运转，避免因为设备频繁地开机和停机而造成系统的低效或设备受到不良影响； － 在水处理设备发生故障或因系统消毒或再生而不能产水时，可以提供短期的储备容量。在确定这种储备容量时，应考虑能够足够提供完成一批产品、某一工作周期或其他合理的需求。 污染控制 应考虑以下因素以有效控制污染。 － 储罐的顶部空间是一个危险的区域，在这里，小水滴和空气能够在易于微生物繁殖的温度下接触。水分配回路的设置应该确保储罐的顶部空间能够有效地被水流浸湿；为此，可考虑使用喷淋球或分配器。 － 储罐内喷嘴的设置应该避免形成能藏匿微生物的死角。 － 在储罐上安装呼吸过滤器，以使罐内的液面能够涨落。该过滤器应是疏水性过滤器，能够截留细菌，最好能进行在线完整性检测。进行离线完整性检测也能接受。为了防止因过滤器内水的冷凝而引起过滤器堵塞或微生物生长而污染储罐，建议使用加热式呼吸过滤器。滤壳加热可以通过电或蒸汽，目的是保证滤器装置能保持高于罐内水温10C。 － 如果在储罐上设置了卸压阀和防爆膜以保护其免受过高压力，这些装置应达到卫生设计标准。防爆膜应配有外部破裂指示器，以避免在意外情况下破坏系统的完整性。
（五） 呼吸滤器
安装在非冷凝外壳里、安装在储罐上的疏水性微生物截留呼吸滤器须进行完整性检测。而注射用水储罐的呼吸滤器最好使用在线滤器完整性检测。
呼吸滤器应保持非冷凝状态 （如：使用加热外壳），须每年至少更换一次或按验证或确认试验中得到的间隔时间进行更换，取时间短的为先。
必须在水的储存和分配系统中使用疏水性微生物截留呼吸滤器。通常不应该在分配回路或者用水点处使用过滤的方法来控制生物污染。这类过滤器很可能会掩盖系统内部的污染。如果使用点确实要安装滤器，应注意不能永久性安装，必须每个生产批次更换。
（六） 管道 纯化水和注射用水的分配，应使用连续循环的回路系统。应控制储罐和分配 回路中的微生物繁殖。 管道须设计成可以对其进行超热水或纯蒸汽的消毒。蒸汽使用的地方须考虑 蒸汽导入和冷凝水及空气，使用系统中的所有点均能得到彻底消毒。
系统不应用任何死角。零死角隔膜阀应推荐使用到所有支路。
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应考虑提供消毒条件得到满足的依据，如果在运行确认时，系统的冷点得到确认，并在消毒过程中该温度值得到追踪记录。
可能在蒸汽消毒时会碰到这样的问题，即在蒸汽灭菌过程中，排冷凝时的流通蒸汽释放到洁净区域，从而破坏了洁净的环境。
管道应清晰标识内容物及流向。 所有管道应适度倾斜安装，并配有自身排水功能及耐受化学或热力消毒。新系统应设计成避免任何静滞支路和死角。所有排水点应安装可视空气隔断防止回流。
管道所有接点须为不锈钢弧形焊接。需循环泵、容器的连接应为卫生卡箍连接以便于维护。使用“三通”的地方，应仔细考虑安全等方面的因素。三能连接不应在明处（适于安装在墙后或天顶上）。
必要时，所有连接在不使用时可以拆除。
（七） 循环泵
循环泵应达到卫生设计标准，有适当的密封，以避免污染。如果系统中配有备用泵，则其设置和管理应确保避免系统内产生死角。
循环泵和管须按照可以达到湍流的目的来设计其大小，即根据日常使用条件下，使用点最大量用水时回水的流速、温度及管道直径等因素考虑在内的湍流值（Re）的计算。如：在20C、25mm管径及1m/s流速时Re为23,000。
计算值及循环泵的性能数据须记录在案作为系统技术指标及安装确认的一部分。在确认阶段有必要将这些流速进行检测以确保实际运行时能达到要求。
不推荐使用在线备用泵，但在位以备不时之需。如果已安装备用泵，应注意没有死角的存在。可以采用持续支路微循环的方式将一小部分水始终通过备用泵。在更换备用泵时，应用受控条件下进行，防止微生物污染，并且在安装后使用前对系统进行消毒。
（八） 热交换器 如果在一个系统内使用了热交换器来加热或者冷却制药用水，则应采取措施 防止加热或冷却介质污染WPU。建议使用双管板式或双板式的热交换器。 如果没有使用这种比较安全的热交换器，则可以考虑使用替代性的方法，即 监控并保持加热或冷却介质的压力低于制药用水。 如果使用了热交换器，则应将其安装在系统中连续循环的回路或支路中，以 避免系统中形成死水。
如果出于工艺的目的降低温度，则降温时间应尽量短。在系统确认过程中，应证明该冷却过程和时间符合要求。
（九） 使用点
一般来说，水系统污染通常是由于使用点使用不当导致的。
使用点出来的水须满足质量需求，必须通过采样及检测证实其符合规定的标准。使用点须设计成可以防止回流，特别是在位清洗（CIP）清洗使用剂时或者该位点处于压力状态下。任何情况中下使用点的阀门须专门设计防止任何潜在回流造成的危险。
注意：如果先后顺序和速度设有选好，在CIP阀门运行时会出现压力峰值。
可以在分配环路的主线与使用点之间安装空气隔断；如果不可能做到，各段应有自身排水功能并能定期消毒。
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设备上的部件，如经常用于控制水流的阀门垫圈，在关闭时可能导致死角的出现。应在使用点仔细安装的设备确保不对主环路造成危险。这些位点在使用前应进行“空转”，以消毒管道及相关部件。在使用点的隔膜阀上应安装动力装置。
所有使用点应存在，并在P＆ID图上标示。
1. 低温使用点
如果所有使用点需要低温， 应在环路上的回路上安装再加热装置。在两个热交换器之间的需用水时可降低到使用温度，其余时间保持在70C以上。长时间高频率使用冷水，那么设计及验证上应进行仔细考虑。
如果使用温度有变化，可以在环路的出口安装热交换器，这种情况下，保持水持续通过热交换器或使用前消毒热交换器是很重要的。
只要进行了仔细的验证和日常监控系统，水温保持在25C以下运行是可行的。同时必须对系统进行适当地消毒，如基于验证数据和／或日常监控规定每日对系统进行一定时间的80－95C升温过程。
（十） 过程检测与控制
1. 总体要求
水系统须配备其专用控制与监测系统，须保证出现任何状况时在系统中心位置发出报警。推荐使用中心PLC系统，它能控制水的制备、储存和分配，包括使用冷却器及阀门的位点。在水质超过标准及流速低于时停止供应。在使用点也有PLC控制终端。推荐使用流量计来监控使用情况。为减少污染的风险，最好检测进入处理阶段的进水的水流。
在隔膜阀的仪表内应灌入食用级液体。隔膜阀的材质须为316L不锈钢。。应对以下参数进行连续记录并备有报警装置：
－ 进入储罐的电导率； － 储罐水位；
－ 储罐及分配系统的温度，如：热交换器、罐、混合点、回水点、滤器等； － 储罐及分配系统的压力，如罐、环路、热交换器； － 特别推荐在储罐附近的回路上安装在线TOC计；
－ 如果使用紫外灯，应使用光度计和／或运行时间记录装置来控制； － 安装爆破隔膜的地方，应设有捕获装置；
－ 使用卫生级安全阀门，并在其开启时显示报警；
－ 在臭氧环路中至少在紫外灯的入口及出口处应保持臭氧水平； － 水系统分配的流速。
2. 对注射用水的特别要求
蒸馏装置应配有合适的仪器来确保蒸馏仪出现故障时能及时报警，会对局部进行维护，而不需牵动整个系统。 － 进入蒸馏仪的水的电导率须通过检测、控制和记录；
－ 蒸馏仪出口的温度、TOC、电导率须进行检测、控制和记录； －使用卫生级安全阀门，并在其开启时显示报警。
加热储罐呼吸滤器时，推荐使用温度监控装置，以警示冷凝水的出现。 七． 建材及方法
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（一）与制药用水接触的材料
与制药用水接触的材料，包括管道、阀门、配件、密封、隔膜以及仪器，其选择应该满足下列目的： 兼容性。应耐受系统所使用的温度或化学物质。
无浸出物。所有与制药用水接触的材质在工作温度范围内不应有浸出物。
耐腐蚀。纯水、高纯水和注射用水是高腐蚀性的物料。为了防止系统损坏和水被污 染，应选择适当的材料，必须小心地控制联接方法，所有配件必须与所用管路相匹 配。符合相关卫生标准的塑料和不锈钢材料可以用于制药用水系统。当使用不锈钢时，其级别至少应该316L。系统在初始安装和改动之后，应该进行钝化。在加速钝化时，应该先对系统进行彻底的清洗，钝化过程应符合明确的书面规程。 内表面抛光。水在纯化后，很容易受微生物污染；如果采用冷式储存和分配系统， 则很容易形成生物膜。光滑的内表面有助于减少制药用水系统内的粗糙度和裂缝的 产生。裂缝也是经常发生腐蚀的位置。内部的抛光应确保表面粗糙度的算术平均数不大于0.8微米（Ra）。如果使用不锈钢，可使用机械和电解抛光技术。电解抛光可提高不锈钢材料表面的耐腐蚀性。
连接。材料应能容易地通过焊接在受控状态下连接。对这个过程的控制应至少包括操作工的资质确认、焊工档案的建立、焊接测试部件、焊接日志以及预定比例的焊接部位的目检，根据情况决定内表面检查量在20%到100%之间。轨道焊接时，应对每台机器开始工作时取样；只在不可能轨道焊接的前提才能进行手工焊接。手工焊接时，应对每段直径的起始端进行取样。并且对内表面进行100%检查，必要时要经过X－射线。
法兰连接的设计。如果使用法兰连接，应采用卫生联接件。应进行适当的检查以确保采用正确的密封材料并连接紧密。
文档。所有的系统部件都应有足够的书面文件，并有材质证书的原件或其公正复印件。 材料。建议使用以下材料作为系统的卫生部件，如316L（低碳）不锈钢、聚丙烯（PP）和聚四氟乙烯（PFA）。其他材料如不加增塑的聚氯乙烯（uPVC）可以用于低纯度水的处理设备，如离子交换器和软化器。对新系统强烈推荐使用不锈钢材质。此外，PVC不能用于分配系统。因为缺乏材料的可得性、系统的热稳定性、不容易得到合格的焊工及价格上的因素，不推荐聚偏二氟乙烯（PVDF）材质。
（二）绝热
热的水系统应该完全绝热以减少中冷点、保存能源和保护工作人员。绝热材料及护套应与环境相适应。好的外表面非常重要，特别是进入生产洁净区域的管道。绝热材料不能释放纤维和颗粒，并耐受清洁。有时很达到要求时，应缩短进入洁净区域的管道长度，进入端不设绝热保护。为避免工作人员接触到热的管道，应在管道周围设立保护装置。
冷的系统需要防冻保护，及防冷凝或防加热，所以也需要绝热保护。
不锈钢材质的管道应避免受到绝热材料中氯元素存在导致的侵蚀。绝热材质的外表面应做好流向及水质的标示。
（三）其它
设计经过核准，所有管道到储罐、循环泵和其它主要设备的连接须用卫生连接。如果要使用“三通”的连接方式，应仔细考虑其安全性因素。在有压力维持阀的地方，重要的是正确的安装可以得到确认，任何故障能够及时发现。
常温分配系统可能因为来自循环泵、紫外灯的热量造成不可接受的升温。在设计时应考虑在线冷却热交换器，目的是维持系统的正常温度。
应该意识到水温超过50C即表示对工作人员存在潜在危害。系统设计应通过审核避免任何人员伤害的风险。
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八． 水系统的试运行与验证
（一） 试运行
试运行和确认由确认流程组成, 确认流程是当在设定程序下运行时, 在各种条件下, 系统投入使用以及示范持续生产出特定质量的水的流程。尽管试运行和确认在一个项目计划内是分隔的, 但是他们在本质上是一个持续的流程。有计划的、明确的、成功的并书面成文的系统试运行，是水系统成功验证的前提。试运行工作应该包括工作准备、系统安装、回路调试以及系统所有性能参数的记录。在具体实践中，几下各环节应加以特别注意： － 由于在操作和人员安排之间的相互依赖性, 在施工、启动、试运行、以及确认人员之间良好的沟通、规划和
协调将使项目按时完成并有效降低成本；
－ 系统的每个单元应依照规划和规格配置并经有资质人员检验、 测试和文件存档。这些操作以及支持文件的
制定在良好工程规范(GEP)中有定义。
－ GEP建议对于所有系统和设备有一个最基本的文件。其中包括设计、制造,、供应商测试（FAT）、现场安装、 现场测试（SAT）和试运行。如果在验证工作中，需要使用或参考试运行数据，试运行工作的质量和有关的数据必须符合验证计划的要求，从而避免重复以及节约时间和费用。 － 设计标准和文件要求应在设计阶段早期清楚定义， 以保证明确的期望值和合理的规划, 以及设备定时试运行
和确认。 应要求工程队、 供应商以及承包方依照系统规格提供必需的文件以避免不必要的费用以及造成这些文件的制定和创建的推迟。
－ 在建造中, 定时复查文件和定期 “检查”可保证达到安装确认要求。
－ 试运行使将系统从已完成任务的状态转到运行状态。项目中的这一阶段包括机械部件完成、启动以及循环。试运行结合了一个系统测试方法并在建造结束时将系统文件存档, 合格完成之后才能进入确认阶段。 （二）系统确认文件
良好工程规范指出应制定文件以提供设计的证明, 以及水系统依照设计运行。 其中包括工程、安装、检验和测试文件。这些文件对所有系统试运行操作是一致的, 特别总结如下: － 陈述设计意图的一份系统说明 － 一份系统示意图(P&ID) － 书面系统规格 － 详细的设计图纸
－ 供应商操作手册和图纸 － 现场检验和测试报告 － 系统确认测试结果
当编辑与水系统相关的文件时, 应特别关注下列事项:
－ 示意性文件可在一份系统等大图中增加关于焊接的位置和数量, 相对正面图,线斜率以及排水点； － 系统规格应指明性能标准, 包括设计参数；
－ 现场检验和测试报告应包括清洗和钝化程序和记录, 焊接参数文件和检验报告, 斜率确认以及确认无死角； － 系统确认测试可以是从属于一份陈述确认测试要求的预核准协议，也可以另外生成的文件。无论上述两种情
况, 都应与源自系统设计和运行规格的验收标准直接相比较, 得出测试结果。
－ 系统确认测试应包括所有自动化功能、特定温度控制、分配系统流速以及最初水质量确定的确认。
（三）系统确认及其取样程序
制药用水，即纯化水和注射用水是直接影响药品质量的关键系统，应对其进行确认。按照验证惯例，确认过程按惯例包括设计评审或设计确认（DQ）、安装确认（IQ）、运行确认（OP）以及性能确认（PQ）。
应在IQ,OQ尤其是PQ中证明制药用水系统的稳定性和可靠性。应采用3个阶段的验证方法以证明系统的长期
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可靠性和稳定性。水系统的确认是独具特色的, 即性能必须经一段延长工作时间的检测, 以及依照在使用率和不同季节水质量上的变化来证实性能。此外，如果是产品或是工艺要求，纯化水和注射用水必须包括细菌内毒素的去除。
水制备系统（包括非药典要求用水，如工艺用水）应作为整个水系统的关键部分。通常，安装是由系统供应商提供，所有GMP文件如DQ、IQ和OQ的验证方案，也由供应商提供，经用户的审核和批准。操作的各关键点须在每份用户需求中体现。这些工作应该之后，用户才能进入PQ阶段的检测。
要求应用广泛的取样以建立和证实整个系统在特定的运行范围内运行, 同时也要求制定和评估系统运行和维护程序, 以及对生产出的水以及输送到使用点的水是否一直符合所要求的质量规格和验收标准进行确认。程序的部分内容在有些情况下属于性能确认的一部分。多数情况下，是用户进行PQ。经济的做法是，与水系统的储存与分配验证同步进行，采用相同的取样频率。应对原水和刚制备的水进行检测，同时，应考虑制备关键步骤之后的取样，如碳滤之后、去离子器之后、紫外灯前后。
由于水对药品质量有重大影响, 取样程序和对结果的评估通常是明确指明验收标准的一份预核准的计划或协议的一部分， 也包括应处理源自特定参数和分析的结果的程序。
取样程序由三个连续的阶段组成, 每个阶段都有一个特定的目的和取样计划, 如下表。典型的取样程序的最初阶段是在水系统已经完全开始运行之后开始的, 通过在运行确认中的一体化系统测试来演示。 只要分析的结果是可接受的, 则可使用在各个阶段生成的水用于生产。水质的影响和将实施的应用应在使用之前确定需要的数据中考虑到。
表8.1 运行确认的三个阶段 验证阶段 PQ－1 主要目的 制定合适的运行范围 制定和将运行, 清洗和维护程序最终确定 演示所要求质量的水的生产和输送 在已建立的范围内持续演示 持续演示所要求质量的水的生产和输送 演示扩大了的性能 确保对潜在的周期性变化进行评估和处理 典型持续时间 至少2到4周（10－20个工作日） 正式生产 否 水质 纯化水、 注射用水 取样频率 每天， 所有监控点在一周内至少取样一次 PQ－2 至少2到4周（10－20个工作日） 是 纯化水、 注射用水 每天， 所有监控点 PQ－3 至少一年 是 纯化水 注射用水 每周，所有点在一个月内至少取样一次 每天，所有点在一周内至少取样一次 阶段1
这个阶段的目的是建立合适的运行范围以及为制定清洗和灭菌程序及灭菌频率提供数据。在处理流程的每一步完成之后的每个使用点上取样。另外，引入到水系统的原水应按照相关的“饮用水”规范进行测试和确认。
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在制定取样日程中，对系统结构、维护周期、取样方式以及在每个可能的使用点上的化学和微生物特性预期的可能性变化，都应考虑到在处理中，化学测试是针对于每个流程步骤的以及在每个单元微生物测试对确定微生物负荷和该单元控制这些负荷的能力非常重要。
在本阶段的末尾，应制定关于系统运行和维护的SOPs以及批准在下个阶段中不间断过度使用。系统日志、关键参数的文件（比如传导率和TOC数据，灭菌数据等）和检查对关键报警和操作等级的反应等相应的文件也应就位。另外，这时应制定用于调查已证实来的测试失效的程序，该程序的目的是评估某个失效是否是某个位置的（也就是隔离到某个特定出水口）或系统的失效，以及定义不同类型的失效如何处理。
阶段2
第二阶段的目的是，当依照SOPs操作时，演示系统在预先确定的运行范围内和输送所需质量的水持续运行。在阶段1和阶段2中， 取样方法应为使用的水的方法。比如，如果直接和立即使用水， 则取样的初步净化时间要短；如果通过软管使用水，则应从软管进行取样。在该阶段的水可以用以正式生产。
建议对每个点执行每周至少执行一次取样.，这样的话，就可发现局部的污染.（注意：执行取样过于频繁或机会不取样可掩盖由于人工清洗所导致早期局部的微生物生长.）阶段2允许收集足够的数据以建立微生物报警和操作。
阶段3
第三阶段是为了演示，当运行一段时间（通常是一年），可能季节性的变化导致的进水水质的变化，系统仍可生产和输送所要求的质量的水。取样位置、频率和测试要求应基于已建立的程序进行。对于WFI系统，建议至少对一个使用点每天执行取样，对所有使用点一周执行一次测试。在本阶段末尾（也就是在全年的试验之后），确认被认为是已经完成了的。在大部分的情况中，随后应建立对水质量的持续监控和记录。
（四） 验收标准与确认报告
关于水的验收标准是取决于其用途而定的。对于纯化水和WFI，化学及微生物指标已清楚地注明在各药典上。一个经过良好设计的水系统，在规定的设计参数内运行应能够一直符合这些标准。因此，在阶段1和阶段2中的化学分析的失效必须经调查.，纠正失效的原因，且必须持续到最后阶段（除了是取样或实验室错误导致的无效检测结果）。
对WFI为10CFU/100ml和对纯化水为100CFU/ml。这些对于系统确认来说可用作最初验收标准，尽管这些标准是允许有弹性的，但是也取决于系统设计和用途。可允许指标的单个偏移，但可接受标准不应包括失效的重新取样。另外，由于WFI生产和分配系统的“天生”抑菌性，可以预见到的是，样品的绝大多数将不能符合最初验收标准。因此，对于WFI，应谨慎建立一个样品的平均验收标准，这些标准低于对单个样品的，失效调查应按类似的化学分析失效处理。 在阶段1和阶段2，应建立标准的系统微生物。验收标准可转换为对在阶段3和更高阶段中使用的报警和操作。这些将在源自标准的重复偏移和在微生物计数中增加的步骤中给予考虑。
应编辑确认数据并写入总结报告中。这些将由负责水系统的质保和运行的人员进行复查和核准。在确认取样程序中应编辑一份中期报告（临时报告），并在生产制备过程中使用。
（五） 变更控制和再确认.
对系统的变更必须就关于这些变更对整个系统的影响做出评估并签字确认。应基于评估确定要采取的反应。这可能需要大范围的再确认，或在取样频率中的增加局部取样，或包含在定期监控程序中。
九． 水系统的日常监控
完成确认过程的第三阶段之后，应对系统进行评估。评估之后应使用与第三阶段相似的频率对系统进行监测，
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并定期进行趋势分析。
在水的制备及后序步骤中，应对总的好氧菌进行控制与监测，并设定相应的警戒限与行动限以便于及时发现不良趋势。相关人员应定期对在线及离线检测数据及趋势分析进行审核。正常情况下采用膜过滤法，总的好氧菌的行动限为每100ml样品中超过10个菌落形成单位，检测大罐注射用水时，应取至少200ml的水样在30－35C条件下培养5天。对于无菌工艺，应设定警戒限。
作为制药用水原水的饮用水，应定期送交相关机构进行全检，并每月取样进行大肠杆菌和总好氧菌的计数检测。
对于反渗透系统，应进行在线电导率的检测。
阴／阳离子交换器和持续电去离子系统应在出水口检测电导率。基于性能监控定期对树脂进行再生。
监控应该联合采用在线监测系统参数，控诸流量、压力、温度、电导率、总有机碳等以及离线检测样品如物理、化学和微生物特性的方式。离线样品应在与实际用水基本一致的位置和时间获取。.
应进行检验，以确保其符合所选用的药典标准；必要时，应包括电导率、pH、重金属、盐、总有机碳、微生物总数、特定病原体和细菌内毒素。一旦检测结果发生偏离，应组织调查，找出原因，并采取相应的整改措施和预防性措施。
应该对监测数据进行趋势分析，并记录在案。
（一）饮用水系统（制药用途）
除非有其它特殊说明，饮用水是原料药生产或设备初级清洗时最基本的水质要求，这些设备是用于非无菌制剂的生产，没有无菌或去热原的要求。
饮用水系统通常设计成单向的分配系统。应定期检查水质并记录在案。应提供年度水质系统检查证书。
当原水即是民用又有工艺用途时，在设计时应确保在民用系统及工艺用途系统之间设有空气隔断，并符合当地生活饮用水标准。
分配系统通常由一个储罐和一个室温下运行的管道系统。可以通过重力或者泵将原水注入储罐。
这些系统应设计成能够定期排空及消毒的。所有排水点须安装可见的空气隔断来防止回流污染。 储罐
储罐的体积由总体需求、原水供应的安全性和下一步水处理要求决定。储罐的体积不能超过正常运行的需求。如有可能，罐体的工作体积应确保在24小时内消耗，以避免氯水平的降低导致微生物污染。
储罐应具备完全排空的能力。平时储罐的所有开口应处于关闭状态，防止虫害的侵入。所有因这些保护引起的排风排气空间的影响应在排风管道的设计时考虑在内。
储罐应能定期消毒。任何化学消毒操作应设计成化学试剂不能污染系统。饮用水储罐不能直接连接到其它水系统，这样会有潜在的风险存在。这些系统应由强有力的方法如空气隔断来分隔。
分配系统
所有管道须能进行消毒处理。可以接受单向分配系统，但应该设计成能够全排空的，应避免任何静滞的区
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域。
应使用与饮用水相适应的循环泵。工艺中使用的循环泵应设计成离心型的，卫生级设计并能排空。不得使用外用封口润滑剂。
使用点的设计应设计成减少任何潜在的回流。必要时，应在分配系统和使用点之间加入空气隔断。
应在相应有代表性的位置安装取样阀。
检测仪器与控制
整套提供的水系统通常带有控制系统。应提供相关监控与报警参数以确保能确认正确操作。 推荐安装流量计及压力表。
建材与方法
储罐推荐使用不透明聚丙烯、玻璃纤维加固型塑料（GRP），或不锈钢等材质。地下系统应使用高密度聚丙烯进行管道作业。地面作业使用的管道材质为铜或不锈钢。所有与水接触的材料须达到食用级。
建筑完成后应对系统进行清洁，如使用前的注氯及冲洗过程。
（二）工艺用水系统
工艺用水通常由原水（井水或生活饮用水）制备而得，所以该水质量至少应相当于生活饮用水。根据特定的处理或应用（如原料药生产阶段用水或其它技术需求用水）建立相关监控参数。
工艺用水的储存和分配系统可以建成单向储罐及分配系统，但应考虑设计成尽可能减少微生物污染。如果系统中没有消毒剂成份（如臭氧或氯），则应考虑设计成环路和／或其它消毒用于必要时实施微生物控制。任何情况下储罐及分配系统须通过验证，如果该水与终产品接触，则应定期监控水质。相关的水制备系统应于其使用单独进行验证。监控点应涵盖所有最差位置及所有关键处理阶段的位点。工艺用水的监控频率可以是每周一个点，每两个月涵盖所有点。
（三）纯化水与注射用水
在完成阶段3验证后，日常的纯化水及注射用水监控应涵盖所有监控点。在新的水系统中如安装了在线TOC及电导率记录仪时，则验证阶段转为监控阶段后，指标可以有所改变。尽管如此，定期的离线检测及外观、监和重金属等项指标的检测还有必要的。
对验证时获取的微生物学指标进行分析后确立日常微生物指标的监控计划。一个总的原则是，监控计划可以明显区别于阶段3验证中的项目，如取样频率减少。一旦发生不良结果（如显示警戒限和行动限，出现不良趋势或鉴定结果异常），应立即启动偏差管理，采取有效行动改善水系统的运行，如：冲洗、增加消毒频率和／或提高储存温度。这种形势下，取样频率应恢复到验证阶段3的频率以获取更多系统具体的运行指标。
如果细菌内毒素是水的标准之一的话（如注射用水、纯化水、用于无菌注射制剂的原料药的最后生产阶段用水），那么日常监控指标也应包括细菌内毒素这一项，并且其取样频率应保持与好氧菌一致。在验证过程中，前一道处理工序也应监控内毒素指标。
总的日常监控计划应与取样计划配套使用，并经过质量部门的审批。 十． 水系统日常运行及维护保养
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制药用水系统应该按照受控的、书面的维护规程来进行维护，该规程应考虑下列因素：
系统各部件的确定的维护频率； 特定作业的SOP； 对合格备用件的控制； 维修指令和计划的发布；
在维修工作完成后，系统投入使用前的审查和批准；以及 维护过程中的记录，对问题和错误的审查。
(一) 清洁与钝化
在钝化前，系统必须经过有效的清洁，去除任何表面的污垢，油脂或抛光的残渣等。任何清洁的方法必须与结构的材料兼容，并且钝化前要进行彻底的冲洗。
不锈钢的抗锈化和水的质量，需要在平滑，无缝无凹槽的钢表面形成保护的氧化层，并对其进行维护。这可以通过在验证前进行钝化，钝化的材料通常是或柠檬酸。因此，任何管道系统的新增或者明显的变更，都需要经过钝化处理，以建立表面保护层，细小的变更可以在组装前进行局部的钝化。
钝化后，系统必须至少用纯化水彻底冲洗、取样和测试，以确保所有的钝化试剂都被冲走，通常通过流出液电导率的检测和对系统进行目测检查。
通常由专门的承包商完成清洁和钝化，包括流出液的处理。相应的承包商须具备特定的资质。 对经过无菌区域的管道，同样也要进行表面的抛光（和内部一样）处理。
“变红”现象可以发生在热的水制备、储存和分配系统中；一般来说没有证据表明对水的质量有影响，但是有些情况下铁锈会从表面剥落。更详细的指南在ISPE Baseline Guide, Water and Steam Systems（ISPE水和蒸汽系统的基本指引）有论述。
水的制备、储存和分配的不锈钢系统的钝化和之后的清洁和测试，必须在系统最初的启动之前和主要维修之后进行，以减少金属表面的腐蚀和有利于水系统的维护。
任何水系统的修改后，是否需要重新钝化和重新钝化的程度需要根据影响的评估确定。
对系统要进行定期的检查（例如使用内窥镜），以发现严重的“生锈”（例如通过对管道和垫圈的检查发现锈渍广泛分布在系统内）和/或凹痕。检查的频率必须根据工厂的历史数据分析来确定。如果检查发现有问题，那么系统必须进行钝化。
十一． 实验室用水
如果实验室的水系统被用作任何产品用途，那么就必须符合产品的要求。
分析实验室通常不与的纯化水系统连接。一般来说，水由一个的小设备制备，在多数情况下会从特定供应商购买“可以直接使用”的水。水通常只会分配到几个使用点（通常只有2－3个）。必须注意，这些水系统要根据所有GMP的要求进行操作（根据美国药典，欧洲药典的要求，分析需要“Water R”即相当于纯化水）。及时系统供应上提供了全面的质量文件，使用者有责任确保这些系统的IQ,OQ和PQ文件存在并经质量部门批准。
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通常，这些应用要求有一个储存罐设施符合最高的要求，因为生产系统出于经济考虑不会有所需要的最大的能力。众所周知，这些设施（与生产装置连接的管道，储存罐和与储存罐连接的管道）很容易受到微生物的污染，容易产成细菌膜，因为他们不会连续运转，而在备用状态下，会有滞留的水，或者至少一定的湿度。因为管道和储罐通常是用塑料做的，那么这个问题就更加重要了，因为与不锈钢设备相比，塑料更容易出现问题。因此，在清洁的时候，多数情况下会使用到化学品，就需要特别注意。紫外照射可作为一种合适的控制微生物水质量的手段。
PQ要根据与生产相同水系统的验证相同的原则进行，然而测试时间表根据风险评估和各个应用的临界状态需求来确定。作为最低的要求，必须要对实验室范围系统所在地工厂附近的源水，紧接生产设备的出水，分配系统的最差点（通常是大罐出水，或者是取水点）进行定期的检测。
十二． 取样
（一） 取样规程
必须正确执行以下的先决条件，以确保所用的取样程序是正确及有效的：
• 安全性是首先要考虑的问题，热水、臭氧处理过的水和蒸汽必须仔细处理。所有必要的预防和保护措施必须考虑实施。
• 根据系统P&IDs图设定的监控点必须合理、标识明确、单独命名和并加以清晰的标牌。
• .必须有经过质量批准的书面取样计划作为控制文件。取样计划必须包括每个监控点的取样频率和详细的取样程序。还必须对用于各种检验项目所需的每一种取样容器进行准确描述。 • 取样前，取样容器应有清晰的标识。如果标签预先打印好的，要避免混淆。取样容器应在合适的地方清洗、灭菌和除热原（如微生物学检测）。
• 负责取样的工作人员必须按经过质量部批准的培训和确认程序进行培训，合格后才能上岗。并且必须在得到质量部正式授权，培训和授权应该记录在案。
• 取样阀必须便于取样、易于接近，对于良好的取样程序来说，借用梯子或位置靠近地面取样不允许的。取样时应能保持取样瓶的垂直状态。
• 取样阀必须具有代表性并且确保取样操作时不易受污染。无死角的隔膜阀或带有隔膜装置的阀门被认为是满足最新技术要求的装置。
• 取样规程尽可能模拟日常操作，取样模式要准确地描述在取样计划中。
－ 对于使用点的取样，取样程序必须反映整个取水过程。例如如果取样点经常使用软管，取样也必须在软管末端；如果SOP要求水在使用前须进行冲洗，这时取样也是在同样的冲洗后进行。
－ 考虑到取样阀的设计和回路上的设备的位置，可以采取不同的形式来保证取样的代表性。
• 系统必须确保样品及时送检并且在当天完成检测，这点对微生物学检测尤为重要。如果取样至微生物检测不可避免地存在时间差（超过2小时），样品必须储存在能够微生物生长的条件下，并有验证数据支持。
（三） 纯化水代表性监控点的选择
1．传统设计的水系统
传统设计的特点是一个阀门在回路里或靠近回路，而另一个在连接管道紧挨着使用点，这样的话那些阀门之间的区域是很难排空的。因此，必须建立一个确保在使用点能够取到相应水质的程序（如进行系统冲洗）。在这种情况下，系统应延伸到第二个阀门并且必须对每一个连接管道和使用点的末端进行监控。这样的设计面临着巨大的风险挑战，特别是由于下面环境的影响，不得不考虑以下微生物污染的问题： － 它不可能是最短的连接；
－ 管道和阀门间容易滋长微生物；
－ 随着环路的延伸，需要制定一个切实可行的程序（如使用前冲洗与消毒）；
－ 而取样质量的反映出该程序的有效性、阀门之间水的质量以及回路中水的质量； － 偏差或故障的调查结果有时归因于诸多因素而不能得出一个正确的结论；
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－ 因此它不是一个可以面对挑战的符合先进水平的设计，它不能确保提供一个可以依赖的安全程序。 所以有理由强烈推荐使用改进的设计以消除上述的缺点。
2．改进设计的水系统
下面是改进设计图，使用点位于环路上，由无死角的隔膜法和可完全排除的连接管道组成，这些管道尽可能做成最短的。
这些构造做了以下的改进：
－ 在回路和使用点之间采用最短的连接（理论上长度为零）； － 任何输出管道能做到完全排空；
－ 在用水前不需要其他的程序（如冲洗和消毒）；
－ 使用点所取得水直接反映环路水的质量，即符合水质要求的水； － 影响水质的因素得到显著减少； － 调查工作容易展开；
－ 系统的可挑战性和运行安全性得到改善。
下面是水系统的示例，其设计体现了上述的理念。使用直接安装在回路上的使用监控点来完成验证和随后的日常监控。然而，值得注意的是，流向设备和／或工艺流程的水必须有持续的数据加以确认，如在设备的清洁验证和／或工艺验证过程中。
为了满足对单独车间和工艺程序链的特殊要求，水系统在多数情况下有更大和更复杂的系统超过上述的单个简单示例，如使用点达到200个或更多。每个使用点的验证和监控要求在其附近安装最新水平的监控阀门，导致在一个封闭的区域内有很多阀门。这在水系统的运行上明显会增加微生物的挑战。因此，设计时应尽量减少阀门。使用点须进行分组，但是考虑到下面的几点，在实施过程中要极其小心： － 使用点必须属于同一个环路或亚环路；
－ 使用点必须属于相同功能组的用户以及处于封闭的区域；
－ 在取到有代表性的样品前，每个使用点必须进行风险分析，特别强调微生物对产品的风险。比如，在药品生产中，生产使用容器在使用之后未完全干燥就注入液体就存在着风险； － 监控程序必须确保用于生产产品的水至少是纯化水质；
－ 为了确保能全面涵盖并获取合理的数据，对所有监控点进行取样是必需的； － 验证和监控的汇总结果必须符合始终如一的标准，须能检测出任何不良的趋势； － 这些必须形成文件并经质量部批准，对各自的使用点指定取样； － 代表性取样的概念必须明确在工厂的文件中体现。 （四） 取样操作和检测
以下情况超过验证范围或趋势间隔时间水系统要关闭，采取的行动必须确保水质符合标准：
选择有代表性的水质样品，包括系统的最小单元及最差情况的水都必须收集和测试。在生产使用前所有检测结果必须经过质量部的审核和批准。
在取样口不可能做到接近使用点(如在1米内)时，文件必须规定取样的位置。使用点水的取样在某种意义上与生产的使用情况保持一致包括以下内容但不限于此：
－ 取样时的冲洗时间必须与生产时使用水时的冲洗时间相一致；
－ 取样前取样口外端在取样前的消毒操作程序必须要有文件规定，不能抑制潜在微生物的检出、或影响TOC和电导率的数值，除非取样程序本身能够消除或中和消毒剂；
－ 如果生产中使用软管取水，取样必须使用相同或相当的软管。如果在日常程序基础上不可以通过软管取样，必须通过验证检测确认有软管和无软管取样无差别；
－ 用于微生物检测的样品必须是无菌取样，采用微生物污染最小的取样技术； － 取样后立即进行微生物检测； － 软管使用后要及时取下，排尽里面的水和进行干燥；如果生产要求延长软管使用时间（如超过24小时），必须通过研究证实无微生物生长。 － 水样至少包括以下内容做标示： － 日期
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－ 时间
－ 样品种类（如饮用水、去离子水、纯化水、注射用水）和各项检测要求 － 取样点的位置和 － 取样人
注射用水的储存和分配系统的细菌内毒素测试，要根据操作规程规定的取样频率进行，在任何维修或系统受到干扰后，都要收集能代表水质量，至少包括最差系统最差点的样品。细菌内毒素样品要用无热原的容器收集。
细菌内毒素达到警戒限和行动限必须立即进行调查，重新取样和重新测试。当超过了行动限的时候，水是否继续使用需要得到质量部的评估和批准。调查必须包括使用了超出行动限的水的所有批次的产品。
对微生物学鉴定的确定必须按以下操作：
－ 在水系统运作的第一年，具有代表性的的微生物隔离群必须被确定（例如革兰氏染色，细胞和菌落的形态），并至少确定它的属，如果能确定种更好；
－ 如果在水系统常规的微生物种群中没有有害细菌，那么只有当超过警戒或行动水平的时候才需要确定微生物隔离群；
－ 对于老的常规水系统的微生物种群没有确定的系统，至少每年在属的水平对微生物种群进行分类和定义；
对于水系统和用于水系统的饮用水必须进行取样和对有害微生物进行检测，包括以下项目： － 大肠杆菌 － 在相应饮用水管理规章上提到的有害微生物 － 用于药品生产的纯净水，高纯净水或注射用水，在药剂上发现的任何有害微生物
－ 如果水被用在原料药生产的最后步骤，用到这些原料药的药剂上发现的任何有害微生物。
如果有数据证明有害微生物并不属于水系统的微生物种群，则不需要对有害微生物进行日常检查。如果有害微生物在水系统中被检出，那么必须对此进行调查，并有相应的纠正措施消除水系统中的有害微生物。
水的化学警戒、微生物学警戒和其行动限要根据工艺的效力和工艺的要求进行制定，具体要求在下表中列出：
表12.1 各种水质的化学质量及微生物学质量需求 水的类型 饮用水 微生物警戒限 >300 cfu*/ml 微生物行动限 -2个连续样品>300cfu/ml, -有害细菌阳性, -单次结果>500cfu/m。 -2个连续样品超过警戒级别, -有害细菌阳性, -根据产品要求和系统运行需要的单次结果，但是不超过300cfu/ml。 化学质量需求 警戒或行动水平：不需要。 标准：必须符合WHO饮用水和符合国家饮用水规定。 警戒或行动级别：根据工艺和产品需要确定。 20℃下行动水平不超过50μS/cm 标准：除了注册不作要求。 去离子水 >50 cfu/ml 纯化水 >50 cfu/ml -一个取样点的连续警戒级别：可以不作要求 样品超过警戒级别， 行动级别：要求。 33/35
-有害细菌阳性, -单次果>100cfu/ml。 注射用水 >1 cfu/ml, 或者根据产品要求和系统运行需要的细菌内毒素测试警戒级别，但是不超过0.125EU/ml。 结标准：符合药典的纯化水电导和TOC的要求，并符合药典的其他要求。 警戒和行动级别：要求。 标准：符合药典的纯化水电导和TOC的要求，并符合药典的其他要求。 -一个取样点2个连续样品超过警戒级别 -有害细菌阳性， - 单次结果>10cfu/ml, -任何两次连续细菌内毒素测试警告， -任何一次结果大于或等于0.25EU/ml。 注：
不采取行动的级别是>10cfu/ml, 除非警戒级别有必要用于最终的原料药，微生物对药品有影响，水系统的
运行。在任何情况下行动水平都不应该超过50cfu/ml。
当一些警戒级别大大超过了水系统的要求，那么行动必须根据所在地的压力确定。 因为在上游端需要考虑内毒素和微生物的控制的问题，所以需要考虑以下方面： 对水的要求 减少离子 微生物学警戒限 根据系统的运行和产品需求确定，但是不超过100cfu/ml 微生物学行动限 -一个取样点的2个连续样品超过警戒级别， -有害细菌阳性， -根据系统运行和产品需求的单次结果，但是不超过300cfu/ml。 -有害细菌阳性， -单次结果>10cfu/ml, -任何2次连续细菌内毒素结果警告， -任何单次进而过大于或等于0.25EU/ml。 化学质量需求 警戒或行动级别：根据工艺和产品要求建立。 电导行动标准在20℃不超过50μS/cm。 标准：除了注册不作要求。 低内毒素去离子 细菌内毒素测试警戒级别根据产品需要和系统运行确定，但不超过0.125EU/ml。 微生物警戒级别根据系统运行确定。 警戒级别：取样点纯化水电导或TOC测试超过药典限度。 行动级别：2个或以上取样点，或一个取样点2个连续样品超过警戒水平。 标准：除了注册不作要求。
如果非无菌原料药将被用于无菌产品，那么对该原料药的最后分离和纯化步骤用水，根据需要对微生物数量，有害微生物和内毒素要进行监控。
用于无菌原料药和无菌药品的最后步骤的用水必须是无菌的，如果工艺中没有进一步的灭菌步骤。
对于分配到环路和/或储存罐，并且保存在<70℃的高纯净水和注射用水系统，必须根据被接受的清洁方法制定系统清洁规程，并通过验证。
老的水系统
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有单通道分配系统的老的水系统必须对线路进行定期冲洗（根据验证的间隔）和/或消毒以进行微生物控制（例如氯处理，热处理和臭氧处理）。（注意：去离子水系统不可以用氯处理，因为这样水就不能符合上表中最低水质量要求中电导率的规定。）
十三. 参考文献
WHO：Water for Pharmaceutical Use (WPU) ISPE: Water and steam systems Baseline Guide
EMEA: Note for Guidance on Quality of Water for Pharmaceutical Use PIC/S: Inspection of Utilities 邓海根：制药用水 中国GMP98版
中华人民共和国国家标准生活饮用水卫生标准
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