[19]中华人民共和国国家知识产权局
[12]发明专利申请公开说明书
[21]申请号03156708.8
[51]Int.CI7
C07C 39/06C07C 37/16
[43]公开日2004年4月14日
[22]申请日2003.09.08[21]申请号03156708.8[71]申请人中国农业科学院饲料研究所
地址100081北京市中关村南大街12号中国农业
科学院饲料研究所[72]发明人石波 梁平 李秀波 刘一峰 赵炳超
[11]公开号CN 1488615A
[74]专利代理机构北京路浩知识产权代理有限公司
代理人郑明
权利要求书 1 页 说明书 3 页 附图 1 页
[54]发明名称
饲用抗菌剂香芹酚的绿色合成工艺
[57]摘要
本发明涉及一种动物用抗菌剂香芹酚的化学合成工艺。该合成工艺选择邻甲苯酚为原料，以对人体和环境危害极小的绿色化合物二氯甲烷、正己烷等为反应溶剂，通过烷基化反应，液液萃取，减压浓缩，减压蒸馏制得饲用抗菌剂香芹酚。制备方法具有工艺简单，得率高，产品质量优良等特点，易于工厂化生产。
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权 利 要 求 书
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1.一种饲用抗菌剂香芹酚的制备方法，其特征在于：
(1)反应体系所需溶剂二氯甲烷加到带有搅拌装置的反应釜中，加入催化剂无水三氯化铝，搅拌降温至-15℃±-5℃，缓慢加入邻甲苯酚，待反应体系温度达到-15℃±-5℃后，滴加2-氯丙烷，在-15℃±-5℃下反应4h±1h，结束反应，以上反应中，邻甲苯酚与2-氯丙烷的物料重量比为1.25∶1，催化剂与邻甲苯酚用量的重量比是1.9±0.1∶1，反应体系溶剂二氯甲烷或正己烷用量与邻甲苯酚量的体积与重量比为4.9±0.6∶1； (2)在室温下，向反应生成物中缓慢加入碎冰，搅拌直至冰全部融化，碎冰的用量为溶剂量的2～3倍，静置，分离出油层，用碎冰量的1/4～1/5的新鲜反应溶剂洗涤水层2～3次，合并分离出的油层，35℃200Pa真空度下减压浓缩至无溶剂蒸出为止，得到香芹酚粗品，用HPLC测定其香芹酚含量≥70％；
(3)减压蒸馏，收集95℃±1℃、40Pa真空度、4mm下的馏分物，即得到淡黄色香芹酚精品。
2.根据权利要求1所述的饲用抗菌剂香芹酚的制备方法，其特征在于本发明的工艺中的可用正己烷代替二氯甲烷作为反应体系所需溶剂。
3.根据权利要求1所述的饲用抗菌剂香芹酚的制备方法，其特征在于本发明的工艺中的可用无水三氯化铁代替无水三氯化铝作为催化剂。
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说 明 书
饲用抗菌剂香芹酚的绿色合成工艺
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本发明涉及一种动物用抗菌剂香芹酚的化学合成工艺。
香芹酚是一种具有杀菌作用的苯酚类化合物，在自然界中主要存在百里香属植物精油中。天然饲用抗菌剂牛至油、山地椒油等产品中的主要抗菌成份之一就是香芹酚。由于其抗菌性广谱，安全，动物体内残留量极低，被应用于治疗鸡、仔猪等动物的下痢和抗球虫等方面。
美国发明专利US Patent 2286953中介绍了以邻甲苯酚为原料，无水三氯化铝为催化剂，与2-氯丙烷进行缩合反应，制备香芹酚的方法。尽管此法可获得较高收率的香芹酚，但是该方法中使用的溶剂为二氯乙烷，而二氯乙烷的毒性很高，为剧毒化合物，同时也是致癌物质，不仅有害工作环境，而且会给产品带来一定的毒性残留物，使得合成产物必须进行严格的精制，才能进行应用。
本发明的目的是为保护环境、消除在抗菌剂香芹酚的化学合成中的毒性残留物质，提高产品的安全性。
本发明主要特点是：采用无水三氯化铝或三氯化铁为催化剂，以对人体和环境危害极小的绿色化合物二氯甲烷或正己烷等作为反应溶剂，使邻甲苯酚和2-氯丙烷进行烷基化缩合反应，再经过二氯甲烷或正己烷等溶剂萃取后，减压浓缩，制得含量高并可直接使用的香芹酚产品。
本发明的详细描述：
先将反应体系所需溶剂二氯甲烷或正己烷加入到带有搅拌装置的反应釜中，加入催化剂无水三氯化铝或无水三氯化铁，搅拌降温至-15℃±-5℃，缓慢加入邻甲苯酚，待反应体系温度达到-15℃±-5℃后，滴加2-氯丙烷，在-15℃±-5℃下反应4h±1h，结束反应。室温下，向反应生成物中缓慢加入碎冰，搅拌直至冰全部融化。静置，分离出油层，用二氯甲烷或正己烷洗涤水层两次，合并分离出的油层，35℃、200Pa真空度下，浓缩至无二氯甲烷或正己烷溶剂蒸出为止，得到香芹酚粗品。用HPLC测定其香芹酚含量≥70％。减压蒸馏，40Pa真空度、收集95℃±1℃、4mm下的馏分物，即得到淡黄色香芹酚精品。 本发明的具体工艺条件为：
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03156708.8说 明 书 第2/3页
(1)烷基化反应：C7H8O+C3H7Cl→C10H14O
邻甲苯酚与2-氯丙烷的物料重量比为1.25∶1，催化剂与邻甲苯酚用量的重量比是1.9±0.1∶1，反应体系溶剂二氯甲烷或正己烷用量与邻甲苯酚量的体积与重量比为4.9±0.6∶1，反应温度-15℃±-5℃，反应时间4h±1h。
(2)液液萃取：在室温下向反应生成物中加入碎冰，搅拌直至冰全部融化。碎冰的用量为溶剂量的2～3倍，分离出油层。用新鲜反应溶剂洗涤水层2～3次，合并分离出的油层。洗涤溶剂用量为碎冰量的1/4～1/5。
(3)减压浓缩：35℃下，200Pa真空度下浓缩至无溶剂流出。 (4)减压蒸馏：40Pa真空度、收集95℃±1℃、4mm下的馏分。
本发明中的催化剂为无水三氯化铝、无水三氯化铁，液液萃取后的水相为铝盐或铁盐溶液，可经过浓缩脱水的方式将其回收。采用本发明的方法，不经减压蒸馏，香芹酚的得率大于60％，含量大于65％。
附图1为本发明抗菌剂香芹酚的工艺流程图。
本发明的优点是：传统工艺中使用的溶剂为剧毒化合物二氯乙烷，同时也是致癌物质，不仅有害工作环境，而且会给产品带来一定的毒性残留物，使得合成产物必须进行严格的精制，才能进行应用。而本发明整个工艺过程中所使用的反应物对人体和环境危害极小，工艺过程简单。 实施例1
称取二氯甲烷50L加入100L反应釜中，加入20.0kg催化剂无水三氯化铝，搅拌降温至-10℃，缓慢加入10.92kg邻甲苯酚，待反应体系温度达到-10℃后，滴加8.76kg 2-氯丙烷，在-10℃下反应4.0h结束反应。室温下，向反应生成物中缓慢加入100.0kg碎冰，搅拌直至冰全部融化。静置，分离出油层，每次用20L二氯甲烷洗涤水层，共两次，合并分离出的油层，35℃、200Pa真空度下浓缩至无二氯甲烷溶剂蒸出为止，得到11.2L香芹酚粗品。香芹酚含量≥70％(HPLC测定)。减压蒸馏，收集得到淡黄色香芹酚7.6L(40Pa真空度、收集94℃～96℃、4mm下的馏分)。 实施例2
称取正己烷50L加入100L反应釜中，加入20.0kg催化剂无水三氯化铝，搅拌降温至-15℃，缓慢加入10.92kg邻甲苯酚，待反应体系温度达到-15℃后，滴加8.76kg 2-氯丙烷，在-15℃下反应4.0h结束反应。室温下，向反应生成物中缓慢加入100.0kg碎冰，搅
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03156708.8说 明 书 第3/3页
拌直至冰全部融化。静置，分离出油层，每次用20L正己烷洗涤水层，共两次，合并分离出的油层，35℃、200Pa真空度下真空浓缩至无正己烷溶剂蒸出为止，得到12.0L香芹酚粗品。香芹酚含量≥65％(HPLC测定)。 实施例3
称取二氯甲烷50L加入100L反应釜中，加入20.0kg催化剂无水三氯化铁，搅拌降温至-10℃，缓慢加入10.92kg邻甲苯酚，待反应体系温度达到-10℃后，滴加8.76kg 2-氯丙烷，在-10℃下反应4.0h结束反应。室温下，向反应生成物中缓慢加入100.0kg碎冰，搅拌直至冰全部融化。静置，分离出油层，每次用20L二氯甲烷洗涤水层，共两次，合并分离出的油层，35℃、200Pa真空度下浓缩至无二氯甲烷溶剂蒸出为止，得到10.8L香芹酚粗品。香芹酚含量≥70％(HPLC测定)。 实施例4
称取正己烷50L加入100L反应釜中，加入20.0kg催化剂无水三氯化铁，搅拌降温至-15℃，缓慢加入10.92kg邻甲苯酚，待反应体系温度达到-15℃后，滴加8.76kg 2-氯丙烷，在-15℃下反应4.0h结束反应。室温下，向反应生成物中缓慢加入100.0kg碎冰，搅拌直至冰全部融化。静置，分离出油层，每次用20L正己烷洗涤水层，共两次，合并分离出的油层，35℃、200Pa真空度下浓缩至无正己烷溶剂蒸出为止，得到11.6L香芹酚粗品。香芹酚含量≥65％(HPLC测定)。
注：本发明所指的绿色合成工艺含意是本反应体系中的溶剂为对动物和人类毒性很低和环境友好型的二氯甲烷和正己烷，并且本发明生产过程中无“三废”排放。
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说 明 书 附 图
附图1
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