糖尿病肾病发病机制探讨及最新治疗进展

一鲺囤　ＨｕｍａｎＨｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ，２０１０，２４（２）：１３１－１３８．　『９１　ＩＴＩ１ＥＲＭＡＮＮ　Ｔ，ＴＨＡＭＭ　Ｍ，ＷＡＬＩＡＳＣＨ０ＦＳＫｌ　Ｈ，ｅｔ　ａ１．Ｓｅｒｕｍ　Ｔｈｙｒｏｉｄ—Ｓｔｉｍｕｌｍｉｎｇ　Ｈｏｒｍｏｎｅ　Ｌｅｖｅｌｓ　Ａｒｅ　Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ　ｗｉｔｈ　Ｂｌｏｏｄ　【１２］ＴＩＡＮ　Ｌ，ＺＨＡＮＧ　Ｌ，ＬＩＵ　Ｊ，ｅｔ　ａ１．Ｅｆｆｅｃｔｓ　ｏｆＴＳＨ　ｏｎ　ｔｈｅ　ｆｕｎｅｔｉｏｎ　ｏｆ　ｈｕｍａｎ　ｕｍｂｉｌｉｃａｌ　ｖｅｉｎ　ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ　ｃｅｌｌｓ们．Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｍｏｌｅｃｕｌｒ　ａＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，２０１４，５２（２，：２１５—２２２．　【１３］ＩＮＯＵＥ　Ｋ，ＴＳＵＪＩＭＯＴＯ　Ｔ，ＳＡ　ｒＩ＇０　Ｊ，ｅｔ　ａ１．Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ　Ｂｅｔｗｅｅｎ　Ｓｅｒｕｍ　Ｔｈｙｒｏｔｏｐｉｒｎ　Ｌｅｖｄｓ　ｎｄ　Ｍｏｒｔａａｌｉｔｙ　Ａｍｏｎｇ　Ｅｕｔｈｙｒｏｉｄ　Ａｄｕｌｔｓ　ｉｎ　ｔｈｅ　Ｕｎｉｔｅｄ　ＰｒｅＳＳＵｒｅ　ｉｎ　Ｃｈｉｌｄｒｅｎ　ａｎｄ　Ａｄｏｌｅｓｅｅｎｔｓ　ｆＪ］．Ｔｈｅ　Ｊｏｕｍａｌ　ｏｆ　Ｃｌｉｎｉｃａｌ　Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ＆Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，２０１２，９７（３）：８２８－８３４．　［１０】ＴＳＵＤＡ　Ａ，ＩＮＡＢＡ　Ｍ，ＩＣＨＩＩ　Ｍ，ｅｔ　ａ１．Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ　ｂｅｔｗｅｅｎ　ｓｅＨｌｍ　ＴＳＨ　ｌｅｖｅｌｓ　ａｎｄ　ｉｎｔｒａｒｅｎａｌ　ｈｅｍｏｄｙｎａｍｉｃ　ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ　ｉｎ　ｅｕｔｈｙｒｏｉｄ　Ｓｔａｔｅｓ．【ｊＪ．ｈｙＴｒｏｉｄ，２０１６，２６（１０）：１４５７—１４６５．　【１４】ＹＡＮＧ　Ｌ，ＺＯＵ　Ｊ，ＺＨＡＮＧ　Ｍ，ｅｔ　ａ１．Ｔｈｅ　ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ　ｂｅｔｗｅｅｎ　ｔｈｙｒｏｉｄ　ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ　ｈｏｒｍｏｎｅ　ｗｉｈｉｔｎ　ｔｈｅ　ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ　ｒａｎｇｅ　ａｎｄ　ｃｏｒｏｎａｒｙ　ａｒｔｅｒｙ　ｓｕｂｊｅｃｔｓ［Ｊ］．Ｅｕｒｏｐｅａｎ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，２０１３，１６９（１）：４５—５０．　［１１］ＤＯＮＮＩＮＩ　Ｄ，ＡＭＢＥＳＩ—ＬＭＰＩＯＭＢＡＴＯ　Ｆ　Ｓ，Ｃｕｒｅｉｏ　Ｆ．Ｔｈｙｒｏｔｒｏｐｉｎ　ｓｔｉｍｕｌａｔｅｓ　ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ　ｏｆ　ｐｒｏｃｏａｇｕｌａｎｔ　ａｎｄ　ｖａｓｏｄｉｌａｔａｔｉｖｅ　ｆａｃｔｏｒｓ　ｉｎ　ｄｉｓｅａｓｅ：ｉｍｐａｃｔ　ｏｆａｇｅ［Ｊ］．Ｅｎｄａｃｒ　Ｊ，２０１３，６０（６）：７７３－７７９．　（收稿日期：２０１７—１０～２７）　ｈｕｎｍｎ　ａｏｒｔｉｃ　ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ　ｃｅｆｉｓ￣１．Ｔｈｙｒｏｉｄ，２００３（１３）：５１７—５２１．　糖尿病肾病发病机制探讨及最新治疗进展　王鲁奎　（济南大学医院，山东济南２５００２２）　【摘要】近几年糖尿病患病率在世界范围内快速上升，糖　尿病患者最严重的并发症就是糖尿病肾病，其为导致终末期肾　脏疾病的主要原因之一。糖尿病肾病患者的病理改变为肾小球　纤维连结蛋白的数量。患者体内的高血糖状态将多元醇通路激　活，葡萄糖在还原性辅酶Ⅱ的作用下大量转化为山梨醇，细胞　内的谷胱甘肽水平下降渗透性损伤细胞，细胞的结构及功能发　生异常对肾小管及肾小球的功能产生影响。　１．３晚期糖基化及非酶糖基化的终末产物　吕翠等人发　现，糖尿病患者并发症越多、并发症越严重，晚期糖基化及非酶　将清蛋白滤出且具有高滤过率，肾小球肥大、基底膜变厚、系膜　细胞组织增生、细胞外基质积聚从而导致患者肾小管和间质纤　维化。最终发展为弥散性或结节性肾小球硬化和肾脏功能衰竭　『吕飞，唐丽琴．炎症介质因子在糖尿病肾病相关信号通路中的作用［Ｊ】　｜糖基化终末产物的水平越高，二者呈正相关，糖尿病肾病患者　最终将会丧失肾脏功能Ⅲ。　１．４蛋白激酶Ｃ蛋白激酶Ｃ是一种与丝氨酸或苏氨酸　相关的蛋白激酶，在糖尿病肾病发作机制中的传递信号。张晓　东等人发现，蛋白激酶Ｃ胞内的主要物质是二脂酰甘油，其能　中国药房，２０１２，５９（１）：７５—８３．１。本次研究对糖尿病肾病的发病机　制及其治疗进展进行了综述。　【关键词】糖尿病肾病　病理改变　发病机制　治疗进　展　ＤｏＩ：１０．１９４３５￣．１６７２—１７２１．２０１８．０７．０７９　够直接将蛋白激酶激活并且导致内皮功能发生障碍　；二脂酰　甘油血管内皮生长因子、内皮素一１及血管黏附分子过度表达　使肾小球内皮增殖、硬化，纤溶酶原激活物抑制剂一１的过度表　达导致组织炎反应和血栓微血管疾病的发生。　１．５炎症递质转化生长因子一１３　、趋化因子、血管内皮　生长因子等许多炎症分子参与了糖尿病肾病的发生与进展过　糖尿病是由于自身遗传、外周环境等因素致使患者代谢紊　乱，出现进食增多、尿量增多、尿次增多、饭量增大、消瘦等症　状。若不及时治疗，可导致糖尿病肾病等严重并发症，糖尿病肾　病是患者肾小球的滤过力增强，肾脏出现肥大，患者出现蛋白　尿。早期诊断和科学的治疗方案是糖尿病肾病诊治的要点，本　文综述了糖尿病肾病发病机制及治疗方面的研究进展，现报告　如下。　程，这些炎症分子激发了炎症信号通路，使肾小球肥大、基底膜　变厚、系膜细胞组织增生、细胞外基质积聚从而导致患者肾小　管和间质纤维化。　１　糖尿病肾病的发病机制　１．６氧化应激反应糖尿病的并发症与氧化应激反应相　１．１高血糖状态糖尿病肾病患者体内糖代谢紊乱的始　关，且氧化应激反应与患者体内的高血糖水平密切相关。Ｗａｄａ　Ｊ等人发现，在肾脏中，蛋白激酶Ｃ和ＭＡＰＫ等可以作为信号　分子激活许多通路，这些细胞因子的生成使患者血流动力学发　生改变，患者肾小球内皮细胞受到损伤、基底膜变厚、系膜细胞　组织增生、细胞外基质积聚圈。　２糖尿病肾病的最新治疗进展　发因素一般认为是高血糖，血糖升高使活性氧多聚二磷酸腺苷　核糖聚合酶的数量增加，抑制了甘油醛脱氢酶在糖酵解途径中　的作用，介导细胞损伤的产生。有研究表明将非糖尿病患者的　肾脏移植到糖尿病患者体内后，对患者的血糖进行严格控制，　糖尿病肾病仍将继续发展。由此可见患者体内的高血糖状态是　引发糖尿病肾病的关键因素。　２．１阻断多元醇通路Ｈｏｔｔａ　Ｎ等人研究证实，依帕司他　１．２多元醇通路有研究表明，患者体内的高血糖水平　是一种能够抑制多元醇通路从而降低炎症反应及氧化应激反　应的新型醛糖类还原酶抑制剂，其不仅能够延缓糖尿病‘肾病的　微量清蛋白渗漏，也对糖尿病患者的视网膜硬性渗出及点状出　血现象有抑制作用。Ａｙｕｍｉ　Ｏ等人通过对大鼠分组进行新型醛　９８９　以及过度表达的醛糖还原酶使纤维连结蛋白增加，而多元醇代　谢通路是以醛糖还原酶为限速酶，醛糖还原酶抑制剂可以减少　作者简介：王鲁奎，男，本科，主治医师。　基层医学论坛２０１８年３月第２２卷第７期　●围固　糖抑制剂试验，给２组大鼠分别口服依帕司他及雷尼斯，结果　发现依帕司他仅能抑制糖尿病肾病的进展，而雷尼斯不仅能抑　制糖尿病肾病的进展还能延缓糖尿病白内障的发展。　综上所述，糖尿病肾病是一种由于多种因素引起的疾病，　其发病机制与多种细胞、分子及相关因素有关，目前已知血流　动力学改变、肾素一血管紧张素Ⅱ一醛固酮系统激活、糖代谢　２．２抑制晚期糖基化及非酶糖基化的终末产物晚期糖　紊乱以及炎症递质等会诱发糖尿病肾病，但具体机制仍未详细　阐明。目前糖尿病肾病的治疗方案已经比较成熟，主流治疗方　案主要有：阻断多元醇通路、抑制晚期糖基化及非酶糖基化、抑　制炎症递质的产生、抑制蛋白激酶ｃ通路等，科学用药会收到　显著疗效。同时，对糖尿病肾病做进一步研究具有重要的临床　指导意义。　参考文献　基化及非酶糖基化的终末产物受体被激活后会引发炎症反应　及氧化应激反应，因此晚期糖基化及非酶糖基化的终末产物受　体抑制剂应采用靶点治疗方法。Ｗｕ　Ｄ等人提出吡多胺、　ＬＲ一９０、ＫＩＯＭ一７９等晚期糖基化及非酶糖基化的终末产物受体　抑制剂可用于动物实验对动物的肾脏起保护作用　。Ｅｎｄｏ　Ｋ等　人对１６２例２型糖尿病患者进行分组，一组患者使用普罗布考　进行治疗，一组不使用普罗布考，通过５年对患者肾脏功能的　观察，最终证实普罗布考能够减少患者的肾脏受损，其原理是　普罗布考具有抗氧化能力从而减缓了糖尿病肾病的发展。　［１ｌ吕翠，刘红娟，刘晓丽，等．晚期糖基化终末产物受体及其抑制剂的　研究进展ＩＪ１．中国药理学通报，２０１３，２９（４）：４５２—４５６．　［２］张晓东，耿文佳，魏Ｅｌ胞，等．炎症信号通路在糖尿病肾病中的研究　进展［Ｊ］．中国中西医结合肾病杂志，２０１２，１２（２）：１７７—１７９．　［３１　ＷＡＤＡ　Ｊ，ＭＡＫＩＮＯ　Ｈ．Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ　ａｎｄ　ｔｈｅ　ｐａｔｈｏｇｅｎｓｉｓ　ｏｆ　ｄｉａｂｅｔｉｃ　ｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ［Ｊ］．Ｃｌｉｎ　Ｓｃｉ（Ｌｏｎｄ），２０１３，１２４（１）：１３９—１５２．　２．３抑制炎症递质的产生Ｖａｎ　Ｂｕｒｅｎ　ＰＮ等人研究证实　吡非尼酮是一种能够抑制转化生长因子一Ｂ　同时清除自由基　的新型广谱抗纤维化药物。使用吡非尼酮能够减少机制基因表　达与系膜增生，通过抑制ＲＮＡ加工处理对肾脏产生保护作用目。　Ｔｓａｉ　ＳＪ等人的近期研究发现柚皮素能够减少转化生长因子　一ｆ４］ｗｕ　Ｄ，ＷＥＮ　Ｗ，Ｑ１　Ｃ　Ｌ，ｅｔ　ａ１．Ａｍｅｌｉｏｒａｔｉｖｅ　ｅｆｆｅｃｔ　ｏｆ　ｂｅｒｂｅｒｉｎｅ　Ｏｉｌ　ｒｅｎａｌ　ｄａｍａｇｅｉｎ　ｒａｔｓｗｉｔｈｄｉａｂｅｔｅｓｉｎｄｕｃｅｄｂｙｈｉｇｈ——ｆａｔｄｉｅｔａｎｄ　ｓｔｒｅｐｔｏｚｏｔｏｃｉｎ［Ｊ］．　Ｐｈｙｔｏｍｅｄｉｅｉｎｅ，２０１２，１９（８／９）：７１２—７１８．　Ｂ　的转化，降低纤维连结蛋白及Ⅳ型胶原蛋白的表达，因此　具有抑制炎症递质的作用　。　２．４抑制蛋白激酶Ｃ通路近年来糖尿病肾病的治疗中　［５】ＶＡＮ　ＢＵＲＥＮＰＮ，ＴＯＴＯＲ．Ｃｕｒｒｕｐｄａｔｅｉｎｔｈｅｍａｇａｇｅｍｅｎｔ　ｏｆｄｉａｂｅｔｉｃ　ｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ［Ｊ］．ＣｕｒｒＤｉｂｅｔｅｓＲｅｖ，２０１３，９（１）：６２—７７．ａ　［６］ＴＳＡＩ　Ｓ　Ｊ，ＨＵＡＮＧ　Ｃ　Ｓ，ＭＯＮＧ　Ｍ　Ｃ，ｅｔ　ａ１．Ａｎｔｉ－ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ　ａｎｄ　多选用鲁伯斯塔作为抑制蛋白激酶Ｃ—Ｂ的选择性抑制剂，通　过其对２型糖尿病患者的试验中发现服用鲁伯斯塔进行治疗，　ａｎｔｉ－ｆｉｂｒｏｔｉｃ　ｅｆｆｅｃｔｓ　ｏｆ　ｎａｒｉｎｇｅｎｉｎ　ｉｎ　ｄｉｂｅｔｉａｃ　ｍｉｃｅ『Ｊ］．Ｊ　Ａ　ｃ　Ｆｏｏｄ　Ｃｈｅｍ，２０１２，６０（１）：５１４—５２１．　尿蛋白量显著下降。　（上接第９７３页）　２讨论　（收稿日期：２０１７—１０—２９）　贯治疗。Ｃ）蛋白Ｃ或活化蛋白Ｃ替治疗：蛋白Ｃ是一种具有抗　凝活性的维生素Ｋ依赖蛋白酶，近年来发现蛋白Ｃ基因突变，　导致血浆蛋白ｃ缺陷或活性下降，易于发生微血管内血栓形　成，与严重感染合并ＰＦ密切相关。因此，在抗感染和抗休克同　时，使用外源性蛋白Ｃ或活化蛋白Ｃ替代治疗，有助于纠正凝　血失衡，可以减轻ＰＦ的组织损伤。一般最小负荷量为２５０　Ｕ／ｋｇ，　每日维持剂量为２００　Ｕ／ｋｇ。ｄ）凝血因子ＡＴ—Ｉｉｌ：最小负荷量为　１５０　Ｕ／ｋｇ，每日维持剂量为１５０　Ｕ／ｋｇ。ｅ）抗凝治疗：给予重组组　织型纤溶酶原激活剂（ｒｔ—ＰＡ）治疗，剂量为每小时０．２５～　暴发性紫癜（ＰＦ）是一种非血小板减少性紫癜，以突然发　生的皮肤大面积坏死肿胀及触痛．陛瘀斑为特征，本病病因目前　尚未完全清楚，考虑与感染（脑膜炎球菌、流感嗜血杆菌、金黄　色葡萄球菌等）、药物（解热镇痛药多见）、遗传学蛋白Ｃ缺乏有　关口。其发病机制目前主要倾向于：由于脓毒性栓塞、微小梗死　性血栓导致血管内皮细胞损伤，进一步引起血小板、纤维蛋白　原、凝血因子的耗竭以致发生弥散性瘀斑。其临床表现主要为：　①突然迅速进展的对称性皮肤紫癜，累及全身皮肤。②皮疹可　在几个小时内由瘀点迅速增大融合为直径为数厘米的瘀斑，基　底肿胀坚硬与周围组织分界清楚，颜色由鲜红渐变成暗紫色，　０．５　ｍＣｋｇ。ｆ）抗凝治疗：早期可持续滴注肝素１００～２００　Ｕ／（ｋｇ·ｄ）　或低分子肝素７５　ｕ／（ｋｇ·ｄ）。ｆ）外科治疗：针对皮肤坏死、肢端坏　死，可行皮肤移植术、截肢术　。本例患儿没有进行脑脊液检查，　未查ＰＣ及蛋白Ｓ的水平，但因患儿治疗及时得当，恢复非常理　坏死后成为黑色焦痂，浆液坏死区发生水疱或血疱，可融合成　大疱。③出疹的肢体可出现明显肿胀疼［３１，肢体缺血性坏疽为　ＰＦ主要并发症　。ＰＦ需与过敏性紫癜、免疫性血小板减少性紫　癜（ＩＴＰ）相鉴别。　ＰＦ目前尚无有效根治手段，可予如下治疗：①抗感染治　疗，对于有感染征象且伴有皮肤瘀斑的患儿，首选第三代头孢　想，未发展到肢体坏疽的程度。　参考文献　【１］ＩＡＲＡ　ＮＩＣＯＬＡ，ＪＯＳＥＰＨ　ＰＨＩＨＰ，ＳＨＡＷＮ　ＬＡＲＳＯＮ，ｅｔ　ａ１．Ｓｅｖｅｒｅ　ｎｅｏｎａｔａｌ　ｐｕｒｐｕｒａ　ｆｕｌｍｉｎａｎｓ　ｃａｕｓｅｄ　ｂｙ　ｓｔｒａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ　ａｕｒｅｕｓ［Ｊ］．　Ｃｌｉｎｉｃａｌ　Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ，２０１７，５６（８）：７７６—７８０．　菌素或联合使用能覆盖上大部分细菌的抗生素。②对症治疗：　ａ）改善微循环、补充液体、维持水电解质平衡以及可使用丙种　球蛋白调节机体免疫力。ｂ）激素治疗：糖皮质激素具有抗炎、抗毒、　抗休克的功能。常规给予甲基泼尼松龙：１－２ｍｇ／（ｋｇ·ｄ），分２次静　滴，或地塞米松０．３～０．５　ｍ　ｋｇ·ｄ），分１－２次静滴。对于病隋进展　迅速的患儿可给以冲击疗法，以甲基泼尼松龙２０～３０ｍｇ／（ｋｇ·ｄ），　分２－３次静滴，连续３　ｄ，病情明显改善后，再改为口服激素序　【２］杨凤丽，李浩，陈琴，等．新生儿遗传性蛋白Ｃ缺乏症所致暴发性紫　癜一例『Ｊ］．中国新生儿科杂志，２０１５，３０（３）：９５０—９５２．　［３１吴小红，侯毅．婴儿暴发性紫癜１例［Ｊ】．中国实用儿科杂志，２００８，２３　（３）：２１２—２１５．　１４１李然，何玺玉．暴发性紫癜并大面积皮肤坏死１例［Ｊ］．中国实用儿科　杂志，２０１３，２８（２）：１５４—１５５．　［５】罗海燕，祝益民．暴发性紫癜的治疗进展【Ｊ】．中国小儿急救医学，　２００６，１３（１）：７４—７５．　（收稿日期：２０１７—１０—２７）　基层医学论坛２０１８年３月第２２卷第７期