miRNA与神经胶质瘤的研究进展

中国城乡企业卫生２０１４年４月第２期（总第１６０期）　［１２】Ｇｅｉｓｌｅｒ　ＢＰ，Ｅｇａｎ　ＢＭ，Ｃｏｈｅｎ　ＪＴ，ｅｔ　ａ１．Ｃｏｓｔ—ｅｆｆｅｃｔｉｖｅｎｅｓｓ　ａｎｄｃｌｉｎｉ－　ｃａ／ｅｆｆｅｃｔｉｖｅｎｅｓｓ　ｏｆ　ｃａｔｈｅｔｅｒ—ｂａｓｅｄ　ｒｅｎａ／ｄｅｎｅｒｖａｔｉｏｎ　ｆｏｒ　ｒｅｓｉｓｔａｎｔｈｙ－　影响研究【Ｊｌ１．中国全科医学，２０１１，１４（４）：ｌ１８１．　【１５］高雷，颜骅．上海徐汇区华泾镇社区老年高血压的疾病特点与健　康教育对策研究『Ｊ１．中国全科医学，２０１１，１４（４）：１３７５．　［１６］刘晓飞．抗高血压新药研究进展【ＪＪ．中国全科医学，２０１２，１５（９）：　２９６９．　ｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ［Ｊ］．Ｊ　Ａｍ　Ｃｏｉｌ　Ｃａｒｄｉｏｌ，２０１２，６０（１４）：１２７１－１２７７．　［１３］张惠珍．社区高血压规范管理防治效果的评价　中国社区医师，　２０１２，２：３９５．　［１４］赵学军，高俊岭，傅华．社区高血压群组干预对患者治疗依从性的　责任编辑：周建峰，校对：崔义林　【综述】　ｍｉＲＮＡ与神经胶质瘤的研究进展　张恺ｒ　天津中医药大学第一附属医院外二科，天津３００１９３　摘要：ｍｉＲＮＡ是一类内源性的非编码ＲＮＡ，可以特异性诱导基因沉默现象，从而细胞增殖、分化、侵袭、凋亡等一　系列生物学活动。近年来发现ｍｉＲＮＡ与神经胶质瘤关系密切，它们可以通过作用于肿瘤相关途径中的靶蛋白，在神经　胶质瘤的发生、发展和转归等方面起到重要作用。这些发现和鉴定，为神经胶质瘤的致病机制、诊断方法、治疗途径的　研究开辟了新的方向。目前ｍｉＲＮＡ与神经胶质瘤的相关性研究虽然取得了诸多进展，但仍处于初级阶段，距作为临床　干预和治疗策略，缓解甚至攻克神经系统肿瘤的目标还有很大差距。本文对ｍｉＲＮＡ与神经胶质瘤关系的研究进展进　行综述。　关键词：ｍｉＲＮＡ；ＲＮＡ干扰作用；神经胶质瘤　ｍｉＲＮＡ是一类内源性的非编码小分子ＲＮＡ，可　读框中，类似ｓｉＲＮＡ的作用切割降解靶ｍＲＮＡ，抑制　基因表达；而与靶ｍＲＮＡ不完全互补的ｍｉＲＮＡ，通　以特异性诱导基因沉默现象，从而细胞增殖、分　化、侵袭、凋亡等一系列生物学活动。近年来发现　ｍｉＲＮＡ与神经胶质瘤关系密切，它们可以通过作用　于肿瘤相关途径中的靶蛋白，在神经胶质瘤的发生　发展和转归等方面起到重要作用。这些ｍｉＲＮＡ的发　常结合在ｍＲＮＡ的３　端非翻译区，通过加速ｍＲＮＡ　脱腺苷化加速ｍＲＮＡ的降解，从而降低细胞内ｍＲ—　ＮＡ峰度使基因表达降低。　２　ｍｉＲＮＡ在肿瘤形成和发展中的作用　研究发现ｍｉＲＮＡ与肿瘤细胞的增殖、侵袭、血　管的生成和抗药性等生物学行为相关，并在不同类　型肿瘤中的水平有一定差异。目前已发现多种ｍｉＲＮＡ　与肿瘤的形成和发展有密切联系，如ｍｉＲ一１２２、ｍｉＲ一　现和鉴定，为神经胶质瘤的致病机制、诊断方法、治　疗途径的研究开辟了新的方向。本文对ｍｉＲＮＡ与神　经胶质瘤关系的研究进展进行综述。　１　ｍｉＲＮＡ概述　ｍｉＲＮＡ为一类内源性的非编码小分子ＲＮＡ，它　们广泛存在于多细胞生物中，通过降解靶ｍＲＮＡ或　翻译抑制起到重要的基因表达作用。ｍｉＲＮＡ的　产生首先是在核内由ＲＮＡ聚合酶Ⅱ或Ⅲ转录为有　帽子结构（ｍ７ＧｐｐｐＮ）和多聚腺苷酸尾的初级ｍｉＲＮＡ　１４、ｌｉｎ一４、ｌｅｔ７等。Ｌｕ等人对３３４例患各种癌症包括　肺癌、胃癌、乳腺癌、结肠癌、胰腺癌的患者进行研　究，并通过磁珠流式细胞ｍｉＲＮＡ表达谱的构建，提　出了利用癌细胞的ｍｉＲＮＡ表达差异来对肿瘤进行　诊断和分级【１］。ｍｉＲＮＡ表达的改变会通过调节与肿瘤　细胞增殖和存活有关的基因功能表达而促进肿瘤干　细胞的形成和分化，在细胞的不断增殖发展过程中，　（ｐｒｉ—ｍｉＲＮＡ），再被核酸酶Ｄｒｏｓｈａ复合体处理成７０～　１００ｎｔ的具有茎环结构的前体ｍｉＲＮＡ（ｐｒｅ—ｍｉＲＮＡ），　并由核转运至胞质中。随后，核酸酶Ｄｉｃｅｒ将其剪切　成约２２ｎｔ的双链ｍｉＲＮＡ，并通过两种迥然不同的机　制，在转录后水平抑制基因表达。一种是双链ｍｉＲＮＡ　又相继有很多ｍｉＲＮＡ参与进来与细胞信号途径过　程中的信号分子或一些对细胞代谢、增殖的酶结合，　对细胞的未来命运做出。目前已有上千种　解旋，其中与靶ｍＲＮＡ完全互补的单链结合到ＲＩＳＣ　中，这条单链通常结合于ｍＲＮＡ的编码区或开放阅　作者简介：张恺，主治医师，硕士研究生，博士研究生在读，主要从　事中西医结合外科临床、科研及教学工作　ｍｉＲＮＡ被认为具有致癌基因或抑癌基因的功能，虽　然不同的ｍｉＲＮＡ作用机制不同，但都是通过靶　基因参与细胞的信号通路进而影响神经胶原瘤的发　生、发展。而随着基因芯片的广泛应用，相关的ｍｉＲＮＡ　一２３—　靶点的鉴定也进入了前所未有的快速发展期。　３　ｍｉＲＮＡ与神经胶质瘤的关系　神经胶质瘤发生于神经外胚层是发病率、致残　率、术后复发率和死亡率最高的颅内肿瘤。神经胶质　瘤的病因学研究，尤其是从分子水平阐述其发生、发　展和转归，及其相关关键信号通路及因子的研　究，已成为神经胶质瘤研究领域最重要的基础研究　课题。ｍｉＲＮＡ在肿瘤相关研究中已开辟了一条新的　途径，尽管它在胶质瘤中的研究仍处于起始阶段，但　随着近年来神经胶质瘤中特异ｍｉＲＮＡ的转录谱、表　达谱的不断更新和完善，ｍｉＲＮＡ的相关转录途　径和靶蛋白的不断被发现和鉴定，都为神经胶质瘤　的诊断与治疗开辟了新的方向和途径。本文试以最　常见的胶质母细胞瘤和髓母细胞瘤为例，探讨近年　来对ｍｉＲＮＡ在与神经胶质瘤关系相关研究的一些　进展。　３．１胶质母细胞瘤（ＧＢＭ）ＧＢＭ是神经系统肿瘤　中死亡率最高和最常见的一种，Ｃｉａｆｒｅ的研究小组［２１　首先开展了ＧＢＭ和ｍｉＲＮＡ的研究，他们采用基因　芯片技术，在人脑胶质母细胞瘤和胶质母细胞瘤细　胞株中对２４５种ｍｉＲＮＡ进行了检测。结果显示，在　这些肿瘤细胞中，ｍｉＲ一２２１和ｍｉＲ一２１表达上调，　ｍｉＲ一１２８、ｍｉＲ一１８１ａ／ｂ／ｃ等表达下调。而部分ｍｉＲＮＡ　表达并非一致，如ｍｉＲ一１０ｂ在胶质母细胞瘤组织中　表达明显上调，而在胶质母细胞瘤细胞株中变化不　明显。在此研究的基础上，Ｇｉｌｌｉｅｓ等进一步研究发　现，ｍｉＲ一２２１／２２２属于原癌基因，在胶质母细胞瘤中　通过调节靶蛋白ｐ２７（Ｋｉｐ１）表达促进肿瘤的生长［３１，　之后又相继发现ｍｉＲ一２２１／２２２可通过ＰＵＭＡＮ、Ａｋｔ　等Ｉ　５＿信号途径或作用于靶蛋白如　Ｐ　同、Ｃｘ４３等　上　调肿瘤细胞，而当敲除ｍｉＲ一２２１／２２２之后，胶质瘤细　胞生长受到抑制Ｉ８１，并对抗肿瘤药如替莫唑胺更加　敏感　。Ｃｈａｎ等的研究表明，另一在胶质母细胞瘤中　明显上调的小ＲＮＡ，ｍｉＲ一２１，可能通过抑制了某些凋　亡诱导蛋白如ｃａｓｐａｓｅ３／７的表达，从而使胶质母细胞　瘤细胞恶性程度增加以致细胞无限㈣。在ｍｉＲ一　１０ｂ方面，相关研究表明，ｍｉＲ一１０ｂ在胶质瘤包括星　形母细胞瘤中的高表达，与侵袭相关因子ＵＰＡＲ和　ＲｈｏＣ密切相关…］。而ｓＬｌｎ等人也发现ｍｉＲ—ｌＯｂ／　ＨＯＸＤ１０／ＭＭＰ一１４／ｕＰＡＲ的信号途径在胶质瘤的侵　袭起重要作用　。近年来又相继发现了ｍｉＲ一１２５ｂｔ”１、　ｍｉＲ一２６ａ／ｂｔ　、ｍｉＲ一３８１等＿１５１，ｍｉｃｒｏＲＮＡ分别通过作　用于Ｂｃｌ一２蛋白修饰因子（Ｂｍｆ）、同源性磷酸酶一张　力蛋白（ＰＴＥＮ）／Ｅｐｈ受体酪氨酸激酶Ａ２（ＥｐｈＡ２）和　新型脑组织特异性基因ＬＲＲＣ４，对胶质母细胞瘤的　一２４一　中国城乡企业卫生２０１４年４月第２期（总第１６０期）　增殖、转移起到正向作用。　除了上述扮演原癌基因的ｍｉＲＮＡ，负调节的　ｍｉＲＮＡ与胶质母细胞瘤的关系也取得了很大进展，　其中ｍｉＲ一１２８、ｍｉＲ一１８１家族最受关注。ｍｉＲ一１２８是　一种在正常脑组织中含量丰富的ｍｉＲＮＡ，其在神经　胶质瘤中表达量显著下调。近期，Ｇｏｄｌｅｗｓｋｉ等人用　基因芯片对胶质母细胞瘤样本中ｍｉＲＮＡ表达谱进　行研究，结果与Ｃｉａｆｒｅ的研究一致，并通过动物实验　证实。进一步研究发现，ｍｉＲ一１２８能直接作用于　Ｂｍｉ一１，抑制其表达水平，进而影响Ｂｍｉ一１作为癌基　因所发挥的表观遗传调节，促进细胞增殖和干细胞　自我更新等生物学功能＿】６１。除了Ｂｍｉ一１之外，转录因　子Ｅ２Ｆ３ａ及ＲＴＫ蛋白也是ｍｉＲ一１２８的靶标ｌ　ｌ７＿。ｍｉＲ—　ｌ８ｌａ和ｍｉＲ一１８１ｂ属于ｈｓａ—ｍｉＲ一１８１家族。２００８年，　Ｓｈｉ等人在证实ｍｉＲ一１８１ａ和ｍｉＲ一１８１ｂ表达水平与　胶质瘤病理分级相关。另外体外实验表明，ｍｉＲ一１８ｌａ　和ｍｉＲ－１８１ｂ的表达能抑制肿瘤细胞生长，诱导凋亡和　降低肿瘤细胞的侵袭能力【ｌ８］。近期研究又发现ｍｉＲ一　１８１ａ可以通过Ｂｃｌ－２增加肿瘤细胞对放疗的敏感　。　３．２髓母细胞瘤髓母细胞瘤好发于儿童，占儿童　脑肿瘤的１５％一２０％，它由原始神经干细胞演化而　成，具有特异性标志物ＣＤ１３３，是中枢神经系统恶性　程度最高的神经上皮性肿瘤之一。目前对这种脑内　肿瘤干细胞小ＲＮＡ的研究主要集中在充当抑　癌因子的ｍｉＲＮＡ。ｍｉＲ一１２４是一种与哺乳动物神经　系统发育及功能关系密切的小ＲＮＡ，序列十分保守　。　ｍｉＲ一１２４能促进ＣＤ１３３＋肿瘤干细胞的分化，抑制癌　细胞的增殖，细胞周期蛋白激酶ＣＤＫ６和单羧酸转　运蛋白基因ＳＬＣ１６Ａ１是它们的作用靶点【２　】。在髓　母细胞瘤中，９０％都会呈现ＳＬＣ１６Ａ１的表达增高，提　示这种肿瘤细胞需要依赖单羧酸转运蛋白基因以便　获得细胞旺盛生长所需的原料　。ｍｉＲ一４３ａ以对ｐ５３　依赖的方式对干细胞分化具有阻碍作用，近期研究　表明ｍｉＲ一３４ａ也可以下调ＭＡＧＥ—Ａ水平从而增加　ｐ５３转录和表达水平，进而增加髓母细胞瘤对化学　药物的敏感性　１。另外，ｍｉＲ一１９９ｂ一５ｐ亦能通过抑　制Ｎｏｔｃｈ通路上的转录因子ＨＥＳ１来抑制ＣＤ１３３＋Ｈｑ￣　瘤干细胞的增殖　，也可作为治疗髓母细胞瘤的一条　替代途径。　４研究展望　综上所述，ｍｉＲＮＡ对神经胶质瘤有着重要的调　控作用，研究表明肿瘤组织中的ｍｉＲＮＡ表达谱的变　化有望成为肿瘤诊断和预后判断的标志。但是，目前　ｍｉＲＮＡ与神经胶质瘤的相关性研究仍处于初级阶　段，对于胶质瘤中异常表达的ｍｉＲＮＡ及相关作用靶　中国城乡企业卫生２０１４年４月第２期（总第１６０期）　点、的信号转导途径的发现与鉴定方面虽然取　得了诸多进展，但距ｍｉＲＮＡ作为临床干预和治疗策　略，缓解甚至攻克神经系统肿瘤的目标还有很大差　距，尚有很多问题急待解决。主要表现：（１）神经胶质　瘤因子的特异性及相关网络的复杂性。　ｍｉＲＮＡ与细胞分化之间存在着因果关系，在神经系　统中的发育及致瘤过程中发挥重要作用，因为　ｍｉＲＮＡ与靶标组成了一个复杂的网络，所以必　须要明确这个网络的机制，并找出哪些ｍｉＲＮＡ　可以作为特异性的关键因子在神经胶质瘤的发生发　展中起到协同的致病作用。（２）细胞学下游试验到临　床试验的复杂性。目前在分子水平及细胞学水平对　于ｍｉＲＮＡ在神经系统的致瘤作用研究较为深入，但　对在下游的组织学及动物实验水平研究较少，相关　临床试验更是空白。越是下游的试验系统就越为复　杂，影响因素更多，以至于在分子或细胞水平上的　ｍｉＲＮＡ药物与动物水平的试验结果不一致甚至出现　相反的情况。另外，神经系统由于存在血脑屏障，如　何保证药物的有效运输、靶向定位及安全效应都需　要进一步科学研究。随着第一个ｍｉＲＮＡ靶向治疗药　物ＬＮＡ—ａｎｔｉｍｉＲＴＭ一１２２进入二期临床试验，ｍｉＲＮＡ　这一类小分子在人类疾病的治疗中迈出了重要　的一步，随着研究的不断深入，其在神经系统肿瘤的　致病机制、诊断方法及治疗手段中也必将发挥更为　重要的作用，展现更为广阔的前景。　参考文献　［１】Ｌａｇｏｓ—Ｑｕｉｎｔａｎａ　Ｍ，Ｒａｕｈｕｔ　Ｒ，Ｌｅｎｄｅｃｋｅｌ　Ｗ，ｅｔ　ａ１．Ｉｄｅｎｔｉｉｆｃａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｎｏｖｅｌ　ｇｅｎｅｓ　ｃｏｄｉｎｇ　ｆｏｒ　ｓｍａｌｌ　ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ　ＲＮＡｓ［Ｊ］．Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００１，２９４　（５５４３）：８５３—８５８．　［２］ＣＩＡＦＲＩ￣Ｓ，ＧＡＬＡＲＤＩ，ＭＡＮＧＩＯＬＡ，ｅｔ　ａ１．Ｅｘｔｅｎｓｉｖｅ　ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ　ｏｆ　ａ　ｓｅｔ　ｏｆ　ｍｉｃｒｏｒｎａｓ　ｉ“ｐｒｉｍａｒｙ　ｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａ［Ｊ］．Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ　ａｎｄ　Ｂｉｏ—　ｐｈｙｓｉｃａｌ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ　Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，２００５，３３４（４）：１３５１－１３５８．　【３】ＧＩＬＬＩＥＳ　Ｊ，ＬＯＲＩＭＥＲ　Ｉ　Ａ．Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｐ２７ｋｉｐＩ　ｂｙ　ｍｉｍａ　２２１／２２２　ｉｎ　ｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａ［Ｊ］．ＣｅｌｌＣｙｃｌｅ，２００７，６（１６）：２００５－２００９．　［４１　Ｚｈａｎｇ　Ｃｈｕｎ—Ｚｈｉ，Ｚｈａｎｇ　Ｊｕｎ－Ｘｉａ＋Ｚｈａｎｇ　Ａｎ—Ｌｉｎｇ，ｅｔ　ａ１．Ｍｉｒ一２２１　ａｎｄ　ｍｉｒ一２２２　ｔａｒｇｅｔ　ｐｕｍａ　ｔｏ　ｉｎｄｕｃｅ　ｃｅｌｌ　ｓｕｒｖｉｖａｌ　ｉｎ　ｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａ［Ｊ］．　Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　ｃａｎｃｅｒ，２０１０（９）：２２９．　［５］Ｚｈａｎｇ　Ｊ，Ｈａｎ　Ｌ，Ｇｅ　Ｙ，ｅｔ　ａ１．ｍｉＲ－２２１／２２２　ｐｒｏｍｏｔｅ　ｍａｌｉｇｎａｎｔ　ｐｒｏ－　ｇｒｅｓｓｉｏｎｏｆｇｌｉｏｍａｔｈｒｏｕｇｈａｃｔｉｖａｔｉｏｎ　ｏｆｔｈｅＡｋｔｐａｔｈｗａｙ［Ｊ］．Ｉｎｔ　ＪＯｎｃｏｌ，　２０１０，３６（４）：９１３－９２０．　ｆ６】Ｑｕｉｎｔａｖａｌｌｅ　Ｃ，Ｇａｒｏｆａｌｏ　Ｍ，Ｚａｎｃａ　Ｃ，ｅｔ　ａ１．ｍｉＲ－２２１／２２２　ｏｖｅｒｅｘｐｅｓ￣　ｓｉｏｎ　ｉｎ　ｈｕｍａｎ　ｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａ　ｉｎｃｒｅａｓｅｓ　ｉｎｖａｓｉｖｅｎｅｓｓ　ｂｙ　ｔａｒｇｅｔｉｎｇ　ｔｈｅ　ｐｒｏｔｅｉｎ　ｐｈｏｓｐｈａｔｅＰＴＰｔｘ［Ｊ］．Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２０１２，３１（７）：８５８—８６８．　［７］Ｈａｏ　Ｊ，Ｚｈａｎｇ　Ｃ，Ｚｈａｎｇ　Ａ，ｅｔ　ａ１．ｍｉＲ一２２１／２２２　ｉｓ　ｔｈｅ　ｒｅｇｕｌａｔｏｒ　ｏｆ　Ｃｘ４３　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｉｎ　ｈｕｍａｎ　ｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａ［Ｊ］．Ｏｎｃｏｌ　Ｒｅｐ，２０１２，２７（５）：　ｌ５Ｏ４一ｌ５ｌＯ．　［８］Ｚｈａｎｇ　Ｃ　Ｚ，Ｋａｎｇ　Ｃ　Ｓ，Ｐｕ　Ｐ　Ｙ，ｅｔ　ａ１．［Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ　ｅｆｆｅｃｔ　ｏｆ　ｋｎｏｃｋｉｎｇ　ｄｏｗｎ　ｍｉｃｒｏＲＮＡ—－２２１　ａｎｄ　ｍｉｃｒｏＲＮＡ—－２２２　ｏｎ　ｇｌｉｏｍａ　ｃｅｌｌ　ｇｒｏｗｔｈ　ｉｎ　ｖｉｔｒｏ　ａｎｄ　ｉｎ　ｖｉｖｏ］Ⅲ．Ｚｈｏｎｇｈｕａ　Ｚｈｏｎｇ　Ｌｉｕ　Ｚａ　Ｚｈｉ，２００９，３１（１０）：　７２１—７２６．　［９］Ｃｈｅｎ　Ｌ，Ｚｈａｎｇ　Ｊ，Ｈａｎ　Ｌ，ｅｔ　ａ１．Ｄｏｗｎｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ　ｏｆｍｉＲ一２２１／２２２　ｓｅｎ—　ｓｉｔｉｚｅｓ　ｇｌｉｏｍａ　ｃｅｌｌｓｔｏｔｅｍｏｚｏｌｏｍｉｄｅ［Ｊ］．ＯｎｃｏｌＲｅｐ，２０１２，２７（３）：８５４—　８６０．　［１０］Ｃｈａｎ　Ｊ　Ａ，Ｋｒｉｃｈｅｖｓｋｙ　Ａ　Ｍ，ａｎｄ　Ｋｏｓｉｋ　Ｋ　Ｓ．ＭｉｃｒｏＲＮＡ一２１　ｉｓ　ａｎ　ａｎｔｉ－　ａｐｏｐｔｏｔｉｃ　ｆａｃｔｏｒ　ｉｎ　ｈｕｍａｎ　ｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａ　ｃｅｌｌｓ［Ｊ］．Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ，２００５，６５　（１４）：６０２９—６０３３．　［１　１］Ｓａｓａｙａｍａ　Ｔ，Ｎｉｓｈｉｈａｒａ　Ｍ，Ｋｏｎｄｏｈ　Ｔ，ｅｔ　ａ１．ＭｉｃｒｏＲＮＡ一１０ｂ　ｉｓ　ｏｖｅｒ－　ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ　ｉｎ　ｍａｌｉｇｎａｎｔ　ｇｌｉｏｍａ　ａｎｄ　ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ　ｗｉｔｈ　ｔｕｍｏｒ　ｉｎｖａｓｉｖｅ　ｆａｃｔｏｒｓ，ｕＰＡＲ　ａｎｄＲｈｏＣ［Ｊ］．Ｉｎｔ　ＪＣａｎｃｅｒ，２００９，１２５（６）：１４０７－１４１３．　【１２】Ｓｕｎ　Ｌ，Ｙａｎ　Ｗ，Ｗａｎｇ　Ｙ，ｅｔ　ａ１．ＭｉｃｒｏＲＮＡ－１０ｂ　ｉｎｄｕｃｅｓ　ｇｌｉｏｍａ　ｃｅｌｌ　ｉｎｖａｓｉｏｎｂｙｍｏｄｕｌａｔｉｎｇＭＭＰ－１４ａｎｄｕＰＡＲｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｖｉａＨＯＸＤ１０［Ｊ］．　ＢｒａｉｎＲｅｓ，２０１１，１３８９：９—１８．　［１３］Ｘｉａ　Ｈｏｎｇ－Ｆｅｉ，Ｈｅ　Ｔｉａｎ—Ｚｈｕ，“ｕ　Ｃｈｕｎ－Ｍｅｉ，ｅｔ　ａ１．Ｍｉｒ－１２５ｂ　ｅｘ－　ｐｒｅｓｓｉｏｎ　ａｆｆｅｃｔｓ　ｔｈｅ　ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ　ａｎｄ　ａｐｏｐｔｏｓｉｓ　ｏｆ　ｈｕｍａｎ　ｇｌｉｏｍａ　ｃｅｌｌｓ　ｂｙ　ｔａｒｇｅｔｉｎｇ　ｂｍｆ［Ｊ］．Ｃｅｌｌｕｌａｒ　Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ　ａｎｄ　Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００９，２３　（４—６）：３４７—３５８．　［１４］Ｈｕｓｅ　Ｊ　Ｔ，Ｂｒｅｎｎａｎ　Ｃ，Ｈａｍｂａｒｄｚｕｍｙａｎ　Ｄ，ｅｔ　ａ１．Ｔｈｅ　ＰＴＥＮ—ｒｅｇｕ—　ｌａｔｉｎｇ　ｍｉｃｒｏＲＮＡ　ｍｉＲ－２６ａ　ｉｓ　ａｍｐｌｉｆｉｅｄ　ｉｎ　ｈｉｇｈ－ｇｒａｄｅ　ｇｌｉｏｍａ　ａｎｄ　ｆａ－　ｃｉｌｉｔａｔｅｓ　ｇｌｉｏｍａｇｅｎｅｓｉｓ　ｉｎ　ｖｉｖｏ［Ｊ］．Ｇｅｎｅｓ　Ｄｅｖ，２００９，２３（１１）：１３２７－　ｌ３３７．　【１５】Ｔａｎｇ　Ｈ，Ｌｉｕ　Ｘ，Ｗａｎｇ　Ｚ，ｅｔ　ａ１．Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ　ｏｆ　ｈｓａ—ｍｉＲ－３８１　ａｎｄ　ｇｌｉｏｍａ　ｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒ　ＬＲＲＣ４　ｉｓ　ｉｎｖｏｌｖｅｄ　ｉｎ　ｇｌｉｏｍａ　ｇｒｏｗｔｈ［Ｊ］．Ｂｒａｉｎ　Ｒｅｓ，　２０１１，１３９０：２１—３２．　［１６】Ｇｏｄｌｅｗｓｋｉ　Ｊ，Ｎｏｗｉｃｋｉ　Ｍ　Ｏ，Ｂｒｏｎｉｓｚ　Ａ，ｅｔ　ａ１．Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ　ｏｆｔｈｅ　Ｂｍｉ～１　ｏｎｃｏｇｅｎｅ／ｓｔｅｍ　ｃｅｌｌ　ｒｅｎｅｗａｌ　ｆａｃｔｏｒ　ｂｙ　ｍｉｃｒｏＲＮＡ－１２８　ｉｎｈｉｂｉｔｓ　ｇｌｉｏｍａ　ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ　ａｎｄ　ｓｅｌｆ—ｒｅｎｅｗａｌ［Ｊ］．Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ，２００８，６８（２２）：９１２５—　９１３Ｏ．　［１７】Ｐａｐａｇｉａｎｎａｋｏｐｏｕｌｏｓ　Ｔ，Ｆｆｉｅｄｍａｎｎ－Ｍｏｒｖｉｎｓｋｉ　Ｄ，Ｎｅｖｅｕ　Ｐ，ｅｔ　ａ１．　Ｐｒｏ——ｎｅｕｒａｌ　ｍｉＲ—‘１２８　ｉｓ　ａ　ｇｌｉｏｍａ　ｔｕｍｏｒ　ｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒ　ｔｈａｔ　ｔａｒｇｅｔｓ　ｍｉｔｏ—－　ｇｅｎｉｃ　ｋｉｎａｓｅｓ［Ｊ］．Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２０１　１，ｄｏｉ：１０．１０３８／ｏｎｃ．２０１　１，３８０．　［１８］Ｓｈｉ　Ｌ，Ｃｈｅｎｇ　Ｚ，Ｚｈａｎｇ　Ｊ，ｅｔ　ａ１．ｈｓａ－ｍｉｒ－１８１ａ　ａｎｄ　ｈｓａ－ｍｉｒ一１８１ｂ　ｆｕｎｃｔｉｏｎａｓｔｕｍｏｒｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒｓｉｎｈｕｍａｎｇｌｉｏｍａｃｅＵｓ［Ｊ１．ＢｒａｉｎＲｅｓ，２００８，　１２３６：１８５—１９３．　［１９］Ｃｈｅｎ　Ｇ，Ｚｈｕ　Ｗ，Ｓｈｉ　Ｄ，ｅｔ　ａ１．ＭｉｃｒｏＲＮＡ一１８ｌａ　ｓｅｎｓｉｔｉｚｅｓ　ｈｕｍａｎ　ｍａｌｉｇｎａｎｔ　ｇｌｉｏｍａ　Ｕ８７ＭＧ　ｃｅｌｌｓ　ｔｏ　ｒａｄｉａｔｉｏｎ　ｂｙ　ｔａｒｇｅｔｉｎｇ　Ｂｃｌ－２［Ｊ］．Ｏｎ－　ｃｏｌ　Ｒｅｐ，２０１０，２３（４）：９９７—１００３．　［２０］Ｋｒｉｃｈｅｖｓｋｙ　Ａ　Ｍ，Ｓｏｎｎｔａｇ　Ｋ　Ｃ，Ｉｓａｃｓｏｎ　Ｏ，ｅｔ　１ａ．Ｓｐｅｃｉｉｆｃ　ｍｉｃｒｏＲＮＡｓ　ｍｏｄｕｌａｔｅ　ｅｍｂｒｙｏｎｉｃ　ｓｔｅｍ　ｃｅｌｌ—ｄｅｒｉｖｅｄ　ｎｅｕｒｏｇｅｎｅｓｉｓ［Ｊ］．Ｓｔｅｍ　Ｃｅｌｌｓ，　２００６，２４（４）：８５７—８６４．　［２ｌ】“Ｋ　Ｋ，Ｐａｎｇ　Ｊ　Ｃ，Ｃｈｉｎｇ　Ａ　Ｋ，ｅｔ　ａ１．ｍｉＲ一１２４　ｉｓ　ｆｒｅｑｕｅｎｔｌｙ　ｄｏｗｎ－　ｒｅｇｕｌａｔｅｄｉｎｍｅｄｕｌｌｏｂｌａｓｔｏｍａａｎｄｉｓａｎｅｇａｔｉｖｅ　ｒｅｇｕｌａｔｏｒｏｆＳＬＣ１６Ａ１［Ｊ］．　Ｈｕｍ　Ｐａｔｈｏｌ，２００９，４０（９）：１２３４—１２４３．　［２２］Ｃｈｅｎｇ　Ｌ　Ｃ，Ｐａｓｔｒａｎａ　Ｅ，Ｔａｖａｚｏｉｅ　Ｍ，ｅｔ　ａ１．ｍｉＲ－１２４　ｒｅｇｕｌａｔｅｓ　ａｄｕｌｔ　ｎｅｕｒｏｇｅｎｅｓｉｓ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｓｕｂｖｅｎｔｉｒｃｕｌａｒ　ｚｏｎｅ　ｓｔｅｍ　ｃｅｌｌ　ｎｉｃｈｅ…．Ｎａｔ　Ｎｅｕ－　ｒｏｓｃｉ，２００９，１２（４）：３９９—４０８．　［２３］Ｗｅｅｒａｒａｔｎｅ　Ｓ　Ｄ，Ａｍａｎｉ　Ｖ，Ｎｅｉｓｓ　Ａ，ｅｔ　ａ１．ｍｉＲ－３４ａ　ｃｏｎｆｅｒｓ　ｃｈｅｍｏｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ　ｔｈｒｏｕｇｈ　ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ　ｏｆ　ＭＡＧＥ－Ａ　ａｎｄ　ｐ５３　ｉｎ　ｍｅｄｕｌ—　ｌｏｂｌａｓｔｏｍａ［Ｊ］．ＮｅｕｒｏＯｎｃｏｌ，２０１１，１３（２）：１６５—１７５．　［２４］Ｇａｒｚｉａ　Ｌ，Ａｎｄｏｌｆｏ　Ｉ，Ｃｕｓａｎｅｌｌｉ　Ｅ，ｅｔ　ａ１．ＭｉｃｒｏＲＮＡ－１９９ｂ－５ｐ　ｉｍｐａｉｒｓ　ｃａｎｃｅｒ　ｓｔｅｍ　ｃｅｌｌｓ　ｔｈｒｏｕｇｈ　ｎｅｇａｔｉｖｅ　ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ　ｏｆ　ＨＥＳ１　ｉｎ　ｍｅｄｕｌｌｏｂｌａｓ－　ｔｏｍａ［Ｊ／ＯＥ１．ＰＬｏＳ　Ｏｎｅ，２００９，４（３）：４９９８．　责任编辑：赵兰巧，校对：崔义林　一２５—