IL-1β、TNF-α和IFN-γ引起的大鼠胰岛细胞凋亡及牛磺酸的影响

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・１１７２・　Ｃｈｉｎｅｓｅ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ　２００７，堑（　）；　！　＝　！！　［文章编号】１０００－４７１８（２００７）０６—１１７２—０４　ＩＬ—ｌ　ｐ、ＴＮＦ一０【和ＩＦＮ—　引起的大鼠胰岛细胞　凋亡及牛磺酸的影响　余华荣　，　张能　，　董毅龙　，　周　琴　，　周岐新　（重庆医科大学基础医学院’生理教研室，　药理教研室，重庆４０００１６）　［摘要】　目的：观察白细胞介素一１Ｂ（ＩＬ一１Ｂ）、肿瘤坏死因子一ｄ（ＴＮＦ—ｄ）和　一干扰素（ＩＦＮ一　）引起　胰岛细胞凋亡、胰岛素分泌、Ｂｃｌ—ｘＬ和Ｂａｘ蛋白表达变化及其牛磺酸的影响。方法：应用体外单层培养Ｗｉｓｔａｒ大　鼠胰岛细胞，分别检测ＩＬ一１Ｂ、ＴＮＦ—ｄ和ＩＦＮ—ｙ对胰岛细胞凋亡细胞百分率、ＤＮＡ片段、培养液中ＮＯ；／ＮＯ；　含量及ＮＯＳ活性、胰岛素分泌、Ｂｃｌ—ｘＬ和Ｂａｘ表达的影响，并进一步观察牛磺酸的作用。结果：ＩＬ一１　Ｂ、ＴＮＦ—ｄ　和ＩＦＮ一　联合可诱导胰岛细胞凋亡率明显增加，ＤＮＡ明显片段化，同时ＮＯ；／ＮＯ；含量和ＮＯＳ活性亦明显升　高，胰岛素分泌明显降低，Ｂｃｌ—ｘＬ表达下降和Ｂａｘ表达增强（Ｐ＜０．０１）；牛磺酸能阻断上述细胞因子的作用（Ｐ＜　０．Ｏ１），并有一定的剂量依赖性。结论：牛磺酸能够改善ＩＬ一１Ｂ、ＴＮＦ—ｄ和ＩＦＮ一　诱导的胰岛细胞凋亡，其机制　可能与抑制ＮＯＳ活性从而减少ＮＯ的生成以及下调Ｂａｘ／Ｂｃｌ—ｘＬ比例有关。　［关键词】　白细胞介素１；细胞凋亡；一氧化氮；基因表达；牛磺酸；胰岛　［中图分类号】　Ｒ３３５　［文献标识码】　Ａ　Ｅｆｆｅｃｔｓ　ｏｆ　ｔａｕｒｉｎｅ　ｏｎ　ｔｈｅ　ｃｈａｎｇｅ　ｏｆ　ａｐｏｐｔｏｓｉｓ　ｉｎｄｕｃｅｄ　ｂｙ几一１ｌｊＩ，ＴＮＦ一　ａｎｄ　ＩＦＮ—　ｉｎ　ｒａｔ　ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ　ｉｓｌｅｔ　ｃｅｌｌｓ　ＹＵ　Ｈｕａ—ｒｏｎｇ　，ＺＨＡＮＧ　Ｎｅｎｇ　，ＤＯＮＧ　Ｙｉ—ｌｏｎｇ　，ＺＨＯＵ　Ｑｉｎ　，ＺＨＯＵ　Ｑｉ—ｘｉｎ　（。Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ　ｏｆ　Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ，　Ｄｅａｒｐｔｅｎｍｔ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｃｏｌｌｅｇｅ　ｏｆ　Ｂａｓｉｃ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｃｈｏｎｇｑｉｎｇ　Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，　Ｃｈｏｎｇｑｉｎｇ　４０００１６，Ｃｈｉｎａ）　［ＡＢＳＴＲＡＣＴ］　ＡＩＭ：Ｔｏ　ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｅ　ｔｈｅ　ｃｈａｎｇｅｓ　ｏｆ　ａｐｏｐｔｏｓｉｓ　ｉｎ　ｉｓｏｌａｔｅｄ　ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ　ｉｓｌｅｔ　ｃｅｌｌｓ，ｉｎｓｕｌｉｎ　ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ，　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｏｆ　Ｂｃｌ—ｘＬ　ａｎｄ　Ｂａｘ　ｉｎｄｕｃｅｄ　ｂｙ　ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ　ｏｆ　ＩＬ一１Ｂ，ＴＮＦ—Ｏｔ　ａｎｄ　ＩＦＮ一　，ａｎｄ　ｅｆｆｅｃｔｓ　ｏｆ　ｔａｕｒｉｎｅ　ｏｎ　ｔｈｅｍ．　ＭＥＴＨＯＤＳ：Ｉｓｏｌａｔｄ　ｐａｅｎｃｒｅａｔｉｃ　ｉｓｌｅｔ　ｃｅｌｌｓ　ｆｒｏｍ　Ｗｉｓｔａｒ　ｒａｔ　ｗｅｒｅ　ｉｎｃｕｂａｔｄ　ｉｅｎ　ｍｏｎｏｌａｙｅｒ　ｉｎ　ｖｉｔｒｏ．ＮＯ；／ＮＯ；ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ，　ＮＯＳ　ａｃｔｉｖｉｔｙ，ｉｎｓｕｌｉｎ　ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ，ｔｈｅ　ｐｒｏｔｅｉｎ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｏｆ　Ｂｃｌ—ｘＬ　ａｎｄ　Ｂａｘ，ｐｅｒｃｅｎｔａｇｅ　ｏｆ　ｉｓｌｅｔ　ｃｅｌｌ　ａｐｏｐｔｏｓｉｓ　ａｎｄ　ＤＮＡ　ｆｒａｇｍｅｎｔａｔｉｏｎ　ｉｎ　ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ　ｉｓｌｅｔ　ｃｅｌｌｓ　ｉｎｃｕｂａｔｄ　ｅｗｉｔｈ　ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ　ｏｆＩＬ一１Ｂ，ＴＮＦ—　ａｎｄ　ＩＦＮ一一ｙ　ｗｅｒｅ　ｍｅａｓｕｒｄ，ａｅｎｄ　ｈｅｔ　ｅｆｆｅｃｔｓ　ｏｆ　ａｕｒｉｔｎｅ　ｏｎ　ｔｈｅ　ｃｈａｎｇｅｓ　ｏｆｔｈｅｍ　ｗｅｒｅ　ｆｕｒｔｈｅｒ　ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｄ．ＲＥＳＵＬＴＳ：Ｃｏｍｅｂｉｎａｔｉｏｎ　ｏｆＩＬ一１Ｂ，ＴＮＦ—ｄ　ａｎｄ　ＩＦＮ　一　ｉｎｄｕｃｅｄ　ａ　ｓｉｇｎｉｉｆｃａｎｔ　ｉｎｃｒｅａｓｅ　ｉｎ　ｐｅｒｃｅｎｔａｇｅ　ｏｆ　ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ　ｉｓｌｅｔ　ｃｅｌｌ　ａｐｏｐｔｏｓｉｓ，ＮＯ；／ＮＯ；ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ　ｎｄ　ａＮＯＳ　ａｃｔｉｖｉ．　ｙ，ＤＮＡ　ｌａｄｄｅｒ　ａｐｐｅａｒａｎｃｅ，ａ　ｄｅｃｒｔｅａｓｅ　ｉｎ　ｉｎｓｕｌｉｎ　ｃｏｎｔｅｎｔ，ｕｐ—ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｐｒｏｔｅｉｎ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｏｆ　Ｂａｘ　ａｎｄ　ｄｏｗｎ—ｒｅｇ－　ｌａｔｕｉｏｎ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｐｒｏｔｅｉｎ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｏｆ　Ｂｃｌ—ｘＬ（Ｐ＜０．０１），ｗｈｉｃｈ　ｗｅｅ　ｂｌｒｏｃｋｅｄ　ｂｙ　ａｄｄｉｔｉｏｎ　ｏｆ　ｔａｕｒｉｎｅ（Ｐ＜０．０１）．Ｔｈｅｓｅ　ｅｆｆｃｔｅｓ　ｃｃｕｒｏｒｄ　ｅｉｎ　ａ　ｄｏｓｅ　ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ　ｍａｎｎｅｒ．ＣＯＮＣＬＵＳＩＯＮ：Ｔａｕｒｉｎｅ　ａｔｔｅｎｕａｔｅｓ　ｐ　ｃｅｌｌ　ａｐｏｐｔｏｓｉｓ　ｉｎｄｕｃｅｄ　ｂｙ　ＩＬ一１Ｂ，　ＴＮＦ—ｄ　ａｎｄ　ＩＦＮ一　．Ｔｈｅ　ｍｅｃｈａｎｉｓｍ　ｏｆｗｈｉｃｈ　ｍａｙ　ｂｅ　ｔｈｅ　ｉｎｈｉｂｉｉｔｏｎ　ｏｆＮＯＳ　ａｃｔｉｖｉｙ　ａｔｎｄ　ｔｈｅ　ｄｅｃｒｅａｓｅ　ｏｆＮＯ　ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ　ａｓ　ｗｅｌｌ　ａｓ　ｔｈｅ　ｄｏｗｎｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｂａｘ／Ｂｃｌ—ｘＬ　ｐｒｏｐｏｒｔｉｏｎ．　［ＫＥＹ　ＷＯＲＤＳ］　Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ一１；Ａｐｏｐｔｏｓｉｓ；Ｎｉｔｉｒｃ　ｏｆｉｄｅ；Ｇｅｎｅ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ；Ｔａｕｒｉｎｅ；Ｉｓｌｅｔｓ　ｏｆ　ｌｎｇｅｒａｈａｎｓ　１型糖尿病是一种Ｔ淋巴细胞介导的器官特异　酸基Ｂ自由氨基酸，具有广泛的细胞保护作用。　性自身免疫性疾病。细胞因子作为免疫反应的中介　近年来发现，牛磺酸具有胰岛素样生物效应【２］。　者和调节者，在１型糖尿病发病过程中起重要作　我们的前期工作亦证明，牛磺酸能逆转白细胞介　用。其中作为免疫损伤的主要效应分子ＩＬ一１　Ｂ、　素一１Ｂ引起的胰岛素分泌抑制　Ｊ。本研究在我　ＴＮＦ一仅和ＩＦＮ一　可诱导多种属来源的Ｂ细胞　们前面工作的基础上进一步观察ＩＬ一１　Ｂ、ＴＮＦ—　株发生大量凋亡¨Ｊ。对于原代培养的胰岛Ｂ细　和ＩＦＮ一＾ｙ引起的大鼠胰岛细胞凋亡与Ｂｃｌ—ｘＬ　胞，上述细胞因子是否亦引起大量凋亡？目前报　和Ｂａｘ表达的变化以及牛磺酸的影响，以期对糖　道较少。牛磺酸（ｔａｕｒｉｎｅ）是体内含量较高的含磺　尿病的病因研究及防治提供依据。　【收稿日期】２００５—０９—２２　【修回日期】２００５—１２—２２　维普资讯 http://www.cqvip.com ・ｌ１７３・　标准用ｐＢＲ３２２ＤＮＡ／ＢｓｔＮＩ，电泳结束后在１　ｍｇ／Ｌ溴　化乙锭中染色３０　ｍｉｎ，紫外透射分析仪下观察片段　１材料　白细胞介素一１（ＩＬ一１＿Ｂ）、肿瘤坏死因子一　ＤＮＡ梯度，并照相记录。　（ＴＮＦ一　）和　一干扰素（ＩＦＮ一　）均购于军事医学　６细胞培养液中ＮＯ；／ＮＯ；含量以及ＮＯＳ活性　科学院基础医学研究所；Ｈａｎｋｓ液、ＲＰＭＩ一１６４０培养　的检测　液购于Ｇｉｂｃｏ公司；胶原酶Ｖ型购于Ｓｉｇｍａ公司；　用ＮＯ和ＮＯＳ检测试剂盒检测，步骤严格按试　ｐＢＲ３２２ＤＮＡ／ＢｓｔＮＩ　ｍａｒｋｅｒｓ购自北方同正公司；胰岛　剂盒说明书进行。　素放射免疫检测试剂盒为中国原子能同位素研究所　７胰岛素分泌量的测定　产品；一氧化氮（ＮＯ）检测试剂盒和一氧化氮合酶　取收集的细胞培养液，用放射免疫法定量检测　（ＮＯＳ）检测试剂盒为南京建成生物工程研究所产　胰岛素分泌量。　品；Ｂｃｌ—ｘＬ抗体购于武汉博士德；Ｂａｘ抗体购于美国　８　Ｂｃｌ—ｘＬ和Ｂａｘ蛋白表达的变化　Ｓａｎｔａ　Ｃｒｕｚ公司；即用型免疫组化通用试剂盒、ＤＡＢ　材料和方法　１．５％琼脂糖凝胶电泳２　ｈ，电压１００　Ｖ，ＤＮＡ分子量　用免疫组化的方法检测。根据细胞着色强弱分　显色剂、抗体稀释液为北京中山产品；牛磺酸为南京　为４个等级记分：无着色记０分、淡黄色记１分、棕黄　制药厂产品。Ｗｉｓｔａｒ大鼠由本校实验动物中心供给。　色记２分、棕褐色记３分。按公式ＨＳＣＯＲＥ＝ＸＰｉ（ｉ　２大鼠胰岛细胞分离与培养　＋１）（ｉ－０、１、２、３；Ｐｉ表示评分为ｉ的比例），计算　出生３—５　ｄ的Ｗｉｓｔａｒ乳鼠，无菌取出胰腺，　ＨＳＣＯＲＥ得分。　Ｈａｎｋｓ液清洗后剪成约１　ｍｍ×１　ｌｌｌｌｎ×１　ｍｍ小块，　９统计学处理　转入盛有胶原酶（２．０　ｇ／Ｌ）的锥形瓶中，３７℃恒温　应用ＳＳＰＰ１０．０　ｆｏｒ　ｗｉｎｄｏｗｓ统计软件处理，实验　水浴振荡消化３０　ｍｉｎ，１５０目筛网过筛，离心（１　０００　数据以均数－４－标准差（　－４－ｓ）表示，均数比较采用方　ｒ／ｍｉｎ）３　ｍｉｎ后弃上清。加入含１０％胎牛血清ＲＰＭＩ　差分析，组与组间比较用ｔ检验。　１６４０培养液，置含５％ＣＯ２培养箱内培养。２４　ｈ　一后换液，去除贴壁的成纤维细胞。再用ＲＰＭＩ一１６４０　结　果　培养液调节细胞至适宜浓度，接种于培养板，分组进　ｌ胰岛细胞凋亡百分率、胰岛素水平、细胞培养液中　行实验。　ＮＯ；／ＮＯ；含量、ＮＯＳ活性和胰岛素含量的变化　３实验分组　分离、培养的胰岛细胞分为４组：（１）正常对照　损伤组胰岛细胞凋亡率、ＮＯ；／ＮＯ；含量及　组：胰岛细胞不作任何干预处理；（２）损伤组：培养液　ＮＯＳ活性均显著高于正常对照组，而胰岛素含量则　中力Ⅱ人ＩＬ一１１３７５×１０’Ｕ／Ｌ＋ＴＮＦ—ａ２５×１０　Ｕ／Ｌ＋　显著低于正常对照组；牛磺酸保护组的上述指标较　ＩＦＮ一啦５×１０　Ｕ／Ｌ；（３）牛磺酸保护Ｉ组：培养液　损伤组则发生明显变化，其中胰岛细胞凋亡率、　中加入５　ｍｍｏｌ／Ｌ的牛磺酸后，再加入ＩＬ一１Ｂ７５×　ＮＯ２－／ＮＯ；含量及ＮＯＳ活性均低于损伤组，而胰岛　１０３　Ｕ／Ｌ＋ＴＮＦ—ａＰ．５×１０４　Ｕ／Ｌ＋ＩＦＮ一　２５×１０４　Ｕ／Ｌ；　素含量显著高于损伤组（Ｐ＜０．０１），且与牛磺酸浓度　（４）牛磺酸保护Ⅱ组：培养液中加入２０　ｍｍｏｌ／Ｌ的　具有一定的量效关系（表１）。　牛磺酸后，再加入ＩＬ一１　Ｂ７５×１０　Ｕ／Ｌ＋ＴＮＦ一　２５　表１牛磺酸对几一１Ｂ、ＴＮＦ—ｄ和ＩＦＮ—　引起的胰岛细　×１０　Ｕ／Ｌ＋ＩＦＮ一　５×１０　Ｕ／Ｌ。各组均培养２４　ｈ　胞凋亡百分率、胰岛素水平、培养液中ＮＯ２－／ＮＯ；含　后做检测。　４细胞形态学观察（光镜）　量及ＮＯＳ活性的影响　Ｔａｂ　１　Ｅｆｆｅｃｔ　ｏｆ　ｔａｕｒｉｎｅ　ｏｎ　ｔｈｅ　ｃｈａｎｇｅ　ｏｆ　ａｐｏｐｔｏｔｉｃ　ｒａｔｅ　ｏｆ　ｉｓｌｅｔ　收集各种不同培养条件的细胞悬液，离心，培养　液置一２０℃冰箱保存备用。细胞进行涂片，用瑞氏　染液染色，光镜下观察细胞形态并进行凋亡细胞计　数，胰岛细胞出现胞浆浓缩，细胞核固缩，染色质凝　固，沿核膜呈新月型、杆状改变或核碎裂、出现凋亡　小体者为凋亡细胞。每玻片随机观察２００个细胞，　计算凋亡细胞百分率。　凋亡细胞百分率＝凋亡阳性细胞数／（正常细胞　＋凋亡细胞＋坏死细胞数）×１００％。　５　ＤＮＡ片段观察　收集不同培养条件的胰岛细胞，提取ＤＮＡ，　ｃｅｌｌｓ，ｉｎｓｕｌｉｎ　ｌｅｖｅｌ，ＮＯ；／ＮＯ；ｃｏｎｔｅｎｔ　ｎｄ　ａＮＯＳ　ａｃｔｉｖｉｔｙ　ｉｎｄｕｃｅｄ　ｂｙ　ＩＬ一１Ｂ，ＴＮＦ一仅ａｎｄ　ＩＦＮ一　（元±ｓ．，ｌ＝５）　Ａｍｎｔｏｆｉｃ　Ｉｎｓｕｌｉｎ　ＮＯ；／ＮＯ；　Ｎ０Ｓ　ａｃｔｉｖｉｔｖ　Ｇｒｏｕｐ　龇Ｌ　：　、（ｍＵ／Ｌ）　ｌｅｖｅｌ　ＣＯｎｔｅｎｔ（ｎｍｏｌ／ｌＯ６（Ｕ／１０６　ｃｅＩｔｓ）　ｃｅＩｔｓ）　尸＜Ｏ．Ｏｌ　ｉｎ　ｓｅｑｕｅｎｃｅ．　ｎｏｒｍａｌ　ｃｏｎｔｒｏｌ　ｇｒｏｕｐ；　Ｐ＜０．Ｏｌ　ｅａｃｈ　ｇｒｏｕｐ　维普资讯 http://www.cqvip.com 维普资讯 http://www.cqvip.com ・ｌｌ７５・　　低，Ｂａｘ的表达增强，同时胰岛细胞凋亡率明显增加，　［６］Ｍｉｚｅｌ　ＳＢ．Ｈｏｗ　ｄｏｅｓ　ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ　１　ａｃｔｉｖｉｖａｔｅ　ｃｅｌｌｓ？Ｃｙｃｌｉｃ　胰岛素含量明显降低。而在使用了牛磺酸的保护组　中胰岛细胞较单纯损伤组细胞Ｂｃｌ—ｘＬ表达升高和　ＡＭＰ．Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ一１　ｓｉｎａｌｇ　ｔｒｎｓａｄｕｃｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｉｍｍｕｎｏｌ　Ｔｏｄａｙ，１９９０，１１（１１）：３９０—３９１．　Ｂａｘ表达降低，并随牛磺酸浓度的增加而更为明显，　具有统计学意义。提示ｂｃｌ一２基因家族既是ＩＬ一　１ｐ、ＴＮＦ—Ｏｔ和ＩＦＮ一＾ｙ诱导胰岛细胞凋亡过程中的　一［７］　Ｋｅｓｔｅｒ　Ｍ，Ｓｉｍｏｎｓｏｎ　ＭＳ，Ｍｅｎｅ　Ｐ，ｅｔ　ａ１．Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ一１　ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ　ｔｒａｎｓｍｅｍｂｒａｎｅ　ｓｉｎａｌｇ　ｆｒｏｍ　ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄｓ　ｈｔｒｏｕｇｈ　ｎｏｖｅｌ　ｐａｔｈｗａｙｓ　ｉｎ　ｃｕｌｔｕｒｅｄ　ｒａｔ　ｍｅｓａｎｇｉｌａ　ｃｅｌｌ［Ｊ］．　Ｊ　Ｃｌｉｎ　Ｉｎｖｅｓｔ，１９８９，８３（２）：７１８—７２３．　Ｋｕａｒ　Ｐ，Ｗｅｌｓｈ　ＷＪ，Ｓａｋｈｖａｌａ　Ｊ．Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ一１　ａｎｄ　ｔｕｍｏｒ　种调节因子，也是牛磺酸发挥其保护作用的一个　［８］　途径。　［参考文献］　Ｎｅｒｕｐ　Ｊ，Ｍａｎｄｒｕｐ—Ｐｏｕｌｓｅｎ　Ｔ，Ｍｏｌｖｉｇ　Ｊ，ｅｔ　ａ１．Ｍｅｃｈａ．　ｎｉｓｍｓ　ｏｆ　ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ　Ｂ—ｃｅｌｌ　ｄｅｓｔｒｕｃｔｉｏｎ　ｉｎ　ｔｙｐｅ　１　ｄｉａｂｅｔｅｓ：　ａ｜ｌ　ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ　ｍｏｄｅｌ［Ｊ］．Ｄｉａｂｅｔｅｓ　Ｃａｒｅ，１９８８，１１（１）：　ｌ６—２３．　［２］　杨军，田青．牛磺酸与糖尿病［Ｊ］．国外医学：内　分泌分册，１９９５，１５（１）：８—１１．　［３］　张能，方海立，张英，等．牛磺酸对白细胞介素一　１损伤的胰岛细胞分泌的影响［Ｊ］．中国糖尿病杂志，　１９９６，４（４）：２２５—２２７．　［４］　Ｂｅｎｄｔｚｅｎ　Ｋ．Ｉｍｍｕｎｅ　ｈｏｒｍｏｎｅｓ（ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ）：ｐａｔｈｏｇｅｎｉｃ　ｒｏｌｅ　ｉｎ　ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ　ｒｈｅｕｍａｔｉｃ　ａｎｄ　ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ　ｄｉｓｅａｓｅ［Ｊ］．　Ａｕｔｏｉｍｍｕｎｉｔｙ，１９８９，２（２）：１７７—１８９．　［５］　Ｏ’ＮｅｉＵ　ＬＡＪ．Ｂｉｒｄ　ＴＡ．Ｈｏｗ　ｄｏｅｓ　ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ　１　ａｃｔｉｖｉｖａｔｅ　ｃｅｌｌｓ？Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ一１　ｓｉｇｎａｌ　ｔｒｎａｓｄｕｃｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｉｍｍｕｎｏｌ　Ｔｏｄａｙ，１９９０，１１（１１）：３９２—３９４．　ｎｅｃｒｏｓｉｓ　ｆａｃｔｏｒ　ｉｎｃｒｅａｓｅ　ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｓｍａｌｌ　ｈｅａｔ　ｓｈｏｃｋ　ｐｒｏｔｅｉｎ．Ｅｆｆｅｃｔｓ　ｉｎ　ｆｉｂｍｂｌａｓｔｓ．ＨｓｐＧ２　ａｎｄ　Ｕ９３７　ｃｅｌｌｓ［Ｊ］．ＦＥＢＳ　Ｌｅｔｔ，１９８９，２５８（２）：２６９—２７３．　［９］　Ｇｏｏｄｍａｎ　ＨＯ，Ｓｈｉｈａｂｉ　ＺＫ．Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｌ　ｔａｕｒｉｎｅ　ｉｎ　ｄｉａ－　ｂｅｔｉｃｓ　ｒａｔｓ：ｅｆｅｃｔｓ　ｏｎ　ｐｌｓａｍａ　ｇｌｕｃｏｓｅ　ａｎｄ　ｔｒｉｌｇｙｃｅｒｉｄｅｓ　［Ｊ］．Ｂｉｅｏｈｅｍ　Ｍｅｄ　Ｍｅｔａｂ　Ｂｉｏｌ，１９９０，４３（１）：１—９．　［１Ｏ］　张能，方海立，张徽，等．链佐霉素糖尿病大鼠胰　岛损伤及牛磺酸对损伤保护的病理形态免疫组化研究　［Ｊ］．重庆医科大学学报，１９９７，２２（３）：２０３—２０６．　袁敏生，黄济齐，岳颖，等．牛磺酸对糖尿病患者糖　耐量曲线的影响［Ｊ］．中华内分泌代谢杂志，１９９７，１３　（３）：１４８—１５０．　［１２］　严瑞兰，王剑波，惠宏襄，等．促凋亡基因Ｂａｘ在上皮　性卵巢肿瘤中的表达及意义［Ｊ］．第四军医大学学报，　１９９８，１９（３）：３２２—３２４．　［１３］　汤群辉，王禾，陈宝琦，等．抗凋亡基因ｂｅｌ一２在　肾癌中的表达与意义［Ｊ］．第四军医大学学报，１９９９，　２０（２）：１４１—１４５．